Abstract While the frontal cortices and medial temporal lobe are well-associated with schizophrenia, the involvement of wider limbic areas is less clear. The mammillary bodies are important for both complex memory formation and anxiety and are implicated in several neurological disorders that present with memory impairments. However, little is known about their role in schizophrenia. Post-mortem studies have reported both a loss of neurons in the mammillary bodies but also reports of increased mammillary body volume. The findings from in vivo MRI studies have also been mixed, but studies have typically only involved small sample sizes. To address this, we acquired mammillary body volumes from the open-source COBRE dataset, where we were able to manually measure the mammillary bodies in 72 individuals with a schizophrenia diagnosis and 74 controls. Participant age ranged from 18-65. We found the mammillary bodies to be smaller in the patient group, across both hemispheres, after accounting for the effects of total brain volume and gender. Hippocampal volumes, but not subiculum or total grey matter volumes, were also significantly lower in patients. Given the importance of the mammillary bodies for both memory and anxiety, this atrophy could contribute to the symptomology in schizophrenia.

mGluR2 receptors are widely expressed in limbic brain regions associated with memory, including the hippocampal formation, retrosplenial and frontal cortices, as well as subcortical regions including the mammillary bodies. mGluR2/3 agonists have been proposed as potential therapeutics for neurological and psychiatric disorders, however, there is still little known about the role of these receptors in cognitive processes, including memory consolidation. To address this, we assessed the effect of the mGluR2/3 agonist, eglumetad, on spatial memory consolidation in both mice and rats. Using the novel place preference paradigm, we found that post-sample injections of eglumetad impaired subsequent spatial discrimination when tested 6 hours later. Using the immediate early gene c-fos as a marker of neural activity, we showed that eglumetad injections reduced activity in a network of limbic brain regions including the hippocampus and mammillary bodies. To determine whether the systemic effects could be replicated with more targeted manipulations, we performed post-sample infusions of the mGluR2/3 agonist 2R,4R-APDC into the mammillary bodies. This impaired novelty discrimination on a place preference task and an object-in-place task, again highlighting the role of mGluR2/3 transmission in memory consolidation and demonstrating the crucial involvement of the mammillary bodies in post-encoding processing of spatial information.