ABSTRACT The inhibition of protein tyrosine phosphatases 1B (PTP1B) and N2 (PTPN2) has emerged as an exciting approach for bolstering T cell anti-tumor immunity. ABBV-CLS-484 is a PTP1B/PTPN2 inhibitor in clinical trials for solid tumors. Here we have explored the therapeutic potential of a related small-molecule-inhibitor, Compound-182. We demonstrate that Compound-182 is a highly potent and selective active site competitive inhibitor of PTP1B and PTPN2 that enhances T cell recruitment and activation and represses the growth of tumors in mice, without promoting overt immune-related toxicities. The enhanced anti-tumor immunity in immunogenic tumors could be ascribed to the inhibition of PTP1B/PTPN2 in T cells, whereas in cold tumors, Compound-182 elicited direct effects on both tumor cells and T cells. Importantly, treatment with Compound-182 rendered otherwise resistant tumors sensitive to α-PD1 therapy. Our findings establish the potential for small molecule inhibitors of PTP1B and PTPN2 to enhance anti-tumor immunity and combat cancer.

Although adoptive T cell therapy has shown remarkable clinical efficacy in hematological malignancies, its success in combating solid tumours has been limited. Here we report that PTPN2 deletion in T cells enhances cancer immunosurveillance and the efficacy of adoptively transferred tumour-specific T cells. T cell-specific PTPN2 deficiency prevented tumours forming in aged mice heterozygous for the tumour suppressor p53. Adoptive transfer of PTPN2-deficient CD8+ T cells markedly repressed tumour formation in mice bearing mammary tumours. Moreover, PTPN2 deletion in T cells expressing a chimeric antigen receptor (CAR) specific for the oncoprotein HER-2 increased the activation of the Src family kinase LCK and cytokine-induced STAT-5 signalling thereby enhancing both CAR T cell activation and homing to CXCL9/10 expressing tumours to eradicate HER-2+ mammary tumours in vivo. Our findings define PTPN2 as a target for bolstering T-cell mediated anti-tumour immunity and CAR T cell therapy against solid tumours.

The tyrosine phosphorylation of secretion machinery proteins is a crucial regulatory mechanism for exocytosis. However, the participation of tyrosine phosphatases in different exocytosis stages has not been defined. Here, we demonstrated that PTP-MEG2 controls multiple steps of catecholamine secretion. Biochemical and crystallographic analysis revealed key residues that govern the PTP-MEG2 and NSF-pY83 site interactions, specify PTP-MEG2 substrate selectivity and modulate the fusion of catecholamine-containing vesicles. Unexpectedly, delineation of the PTP-MEG2 mutants along with the NSF interface revealed that PTP-MEG2 controls the fusion pore opening through another unknown substrate. Utilizing a bioinformatics search and biochemical and electrochemical screening, we uncovered that PTP-MEG2 regulates the opening and extension of the fusion pore by dephosphorylating the MUNC18-1 Y145 site, which is associated with epileptic encephalopathy. The crystal structure of the PTP-MEG2/phospho-MUNC18-1-pY145 segment confirmed the interaction of PTP-MEG2 with MUNC18-1 through a distinct structural basis. Our studies extended mechanism insights in complex exocytosis processes.