BackgroundLowering LDL cholesterol with statin regimens reduces the risk of myocardial infarction, ischaemic stroke, and the need for coronary revascularisation in people without kidney disease, but its effects in people with moderate-to-severe kidney disease are uncertain. The SHARP trial aimed to assess the efficacy and safety of the combination of simvastatin plus ezetimibe in such patients.MethodsThis randomised double-blind trial included 9270 patients with chronic kidney disease (3023 on dialysis and 6247 not) with no known history of myocardial infarction or coronary revascularisation. Patients were randomly assigned to simvastatin 20 mg plus ezetimibe 10 mg daily versus matching placebo. The key prespecified outcome was first major atherosclerotic event (non-fatal myocardial infarction or coronary death, non-haemorrhagic stroke, or any arterial revascularisation procedure). All analyses were by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT00125593, and ISRCTN54137607.Findings4650 patients were assigned to receive simvastatin plus ezetimibe and 4620 to placebo. Allocation to simvastatin plus ezetimibe yielded an average LDL cholesterol difference of 0·85 mmol/L (SE 0·02; with about two-thirds compliance) during a median follow-up of 4·9 years and produced a 17% proportional reduction in major atherosclerotic events (526 [11·3%] simvastatin plus ezetimibe vs 619 [13·4%] placebo; rate ratio [RR] 0·83, 95% CI 0·74–0·94; log-rank p=0·0021). Non-significantly fewer patients allocated to simvastatin plus ezetimibe had a non-fatal myocardial infarction or died from coronary heart disease (213 [4·6%] vs 230 [5·0%]; RR 0·92, 95% CI 0·76–1·11; p=0·37) and there were significant reductions in non-haemorrhagic stroke (131 [2·8%] vs 174 [3·8%]; RR 0·75, 95% CI 0·60–0·94; p=0·01) and arterial revascularisation procedures (284 [6·1%] vs 352 [7·6%]; RR 0·79, 95% CI 0·68–0·93; p=0·0036). After weighting for subgroup-specific reductions in LDL cholesterol, there was no good evidence that the proportional effects on major atherosclerotic events differed from the summary rate ratio in any subgroup examined, and, in particular, they were similar in patients on dialysis and those who were not. The excess risk of myopathy was only two per 10 000 patients per year of treatment with this combination (9 [0·2%] vs 5 [0·1%]). There was no evidence of excess risks of hepatitis (21 [0·5%] vs 18 [0·4%]), gallstones (106 [2·3%] vs 106 [2·3%]), or cancer (438 [9·4%] vs 439 [9·5%], p=0·89) and there was no significant excess of death from any non-vascular cause (668 [14·4%] vs 612 [13·2%], p=0·13).InterpretationReduction of LDL cholesterol with simvastatin 20 mg plus ezetimibe 10 mg daily safely reduced the incidence of major atherosclerotic events in a wide range of patients with advanced chronic kidney disease.FundingMerck/Schering-Plough Pharmaceuticals; Australian National Health and Medical Research Council; British Heart Foundation; UK Medical Research Council.

Lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy results in substantial reductions in cardiovascular events, and larger reductions in cholesterol may produce larger benefits. In rare cases, myopathy occurs in association with statin therapy, especially when the statins are administered at higher doses and with certain other medications.

Sekar Kathiresan et al. report genome-wide association studies for polygenic dyslipidemia. From a meta-analysis of seven genome-wide association studies and follow-up in five replication studies, they identify 11 new genetic associations for LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides. Blood low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and triglyceride levels are risk factors for cardiovascular disease. To dissect the polygenic basis of these traits, we conducted genome-wide association screens in 19,840 individuals and replication in up to 20,623 individuals. We identified 30 distinct loci associated with lipoprotein concentrations (each with P < 5 × 10−8), including 11 loci that reached genome-wide significance for the first time. The 11 newly defined loci include common variants associated with LDL cholesterol near ABCG8, MAFB, HNF1A and TIMD4; with HDL cholesterol near ANGPTL4, FADS1-FADS2-FADS3, HNF4A, LCAT, PLTP and TTC39B; and with triglycerides near AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 and PLTP. The proportion of individuals exceeding clinical cut points for high LDL cholesterol, low HDL cholesterol and high triglycerides varied according to an allelic dosage score (P < 10−15 for each trend). These results suggest that the cumulative effect of multiple common variants contributes to polygenic dyslipidemia.

Summary

Background

 Lowering of LDL cholesterol reduces major vascular events, but whether more intensive therapy safely produces extra benefits is uncertain. We aimed to establish efficacy and safety of more intensive statin treatment in patients at high cardiovascular risk. 

Methods

 We undertook a double-blind randomised trial in 12 064 men and women aged 18–80 years with a history of myocardial infarction. Participants were either currently on or had clear indication for statin therapy, and had a total cholesterol concentration of at least 3·5 mmol/L if already on a statin or 4·5 mmol/L if not. Randomisation to either 80 mg or 20 mg simvastatin daily was done centrally using a minimisation algorithm. Participants were assessed at 2, 4, 8, and 12 months after randomisation and then every 6 months until final follow-up. The primary endpoint was major vascular events, defined as coronary death, myocardial infarction, stroke, or arterial revascularisation. Analysis was by intention to treat. This study is registered, number ISRCTN74348595. 

Findings

 6031 participants were allocated 80 mg simvastatin daily, and 6033 allocated 20 mg simvastatin daily. During a mean follow-up of 6·7 (SD 1·5) years, allocation to 80 mg simvastatin produced an average 0·35 (SE 0·01) mmol/L greater reduction in LDL cholesterol compared with allocation to 20 mg. Major vascular events occurred in 1477 (24·5%) participants allocated 80 mg simvastatin versus 1553 (25·7%) of those allocated 20 mg, corresponding to a 6% proportional reduction (risk ratio 0·94, 95% CI 0·88–1·01; p=0·10). There were no apparent differences in numbers of haemorrhagic strokes (24 [0·4%] vs 25 [0·4%]) or deaths attributed to vascular (565 [9·4%] vs 572 [9·5%]) or non-vascular (399 [6·6%] vs 398 [6·6%]) causes. Compared with two (0·03%) cases of myopathy in patients taking 20 mg simvastatin daily, there were 53 (0·9%) cases in the 80 mg group. 

Interpretation

 The 6% (SE 3·5%) reduction in major vascular events with a further 0·35 mmol/L reduction in LDL cholesterol in our trial is consistent with previous trials. Myopathy was increased with 80 mg simvastatin daily, but intensive lowering of LDL cholesterol can be achieved safely with other regimens. 

Funding

 Merck; The Clinical Trial Service Unit also receives funding from the UK Medical Research Council and the British Heart Foundation.

Authors' reply Sir—In “intention-to-treat” analyses of the 4S trial, the 5-year average difference in plasma LDL cholesterol concentration was 1·7 mmol/L, and the reduction in the risk of “major coronary events” (defined as non-fatal myocardial infarction or coronary death) was one third.1Scandinavian Simvastatin Survival Study GroupRandomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S).Lancet. 1994; 344: 1383-1389Summary PubMed Scopus (11405) Google Scholar By contrast, in the intention-to-treat analyses of HPS2Heart Protection Study Collaborative GroupMRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002; 360: 7-22Summary Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (7749) Google Scholar (and of the other main trials of 5 years of statin versus placebo3Smith SC Lessons from cholesterol-lowering trials.Am J Med. 1998; 104: 28S-32SSummary Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar), the average LDL difference was about 1 mmol/L, and the risks of major coronary events and of “major vascular events” (defined as major coronary event, stroke, or revascularisation) were reduced by about one quarter. When comparing the intention-to-treat analyses of 4S and HPS, however, Scott Metcalfe and colleagues fail to take any account of these differences between the absolute LDL reductions achieved on average during each trial. Moreover, they seem not to have understood that the Conclusion of our report was intended to provide estimates (derived from the intention-to-treat analyses) of the benefits of actual use of 40 mg simvastatin daily among the types of high-risk patient studied in HPS (rather than comparisons with other trials), since such estimates should be of most direct relevance for high-risk patients who remain compliant, for the doctors who are treating them, and for health authorities that require appropriate cost-effectiveness analyses. Observational studies in different populations indicate that the proportional difference in coronary disease risk associated with a given absolute difference in usual LDL cholesterol concentration is similar throughout the LDL range that has been studied, without any “threshold” below which a lower concentration is not associated with lower risk.4Law MR Wald NJ Thompson SG By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease?.BMJ. 1994; 308: 367-373Crossref PubMed Scopus (1115) Google Scholar Despite these consistent observations, unduly selective emphasis in a previous trial on a retrospectively defined subgroup of patients with pretreatment LDL below 3·2 mmol/L, which involved few major coronary events (89 [21·7%] pravastatin vs 93 [21·1%] placebo),5Sacks FM Pfeffer MA Moye LA et al.for the Cholesterol and Recurrent Events Trial InvestigatorsThe effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.N Engl J Med. 1996; 335: 1001-1009Crossref PubMed Scopus (7268) Google Scholar has been used to suggest that there might be a threshold at about this level below which lowering LDL would not reduce risk. By contrast, HPS prospectively planned to assess the effects of lowering LDL substantially among about 7000 participants who presented with LDL below 3·0 mmol/L, and it has shown unequivocally that lowering LDL from below 3 mmol/L to below 2 mmol/L reduces the risk of major vascular events (598 [17·6%] simvastatin-allocated vs 756 [22·2%] placebo-allocated, p<0·0001) by about one quarter, which is similar to the proportional risk reduction produced in HPS by a 1 mmol/L reduction among those who started at higher LDL concentrations.2Heart Protection Study Collaborative GroupMRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002; 360: 7-22Summary Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (7749) Google Scholar It is surprising, therefore, that Metcalfe and colleagues seem to give as much weight in their discussion to the small numbers of events in a retrospectively defined subgroup of the CARE trial (and, indeed, do not even consider the prospectively defined subgroup in that trial) as they do to the very much more robust findings from HPS or from the aggregate of all the randomised trials. Moreover, by contrast with their assertion, the absolute benefits produced by a 1 mmol/L reduction in LDL among the types of high-risk participants studied in HPS were similar, and substantial, both among those with pretreatment LDL below 3·0 mmol/L and among those with higher levels.2Heart Protection Study Collaborative GroupMRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002; 360: 7-22Summary Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (7749) Google Scholar The prespecified data analysis plan for HPS states that comparisons of the effects of simvastatin allocation among participants in different subcategories would be based on the large number of major vascular events that were anticipated, supplemented by the results for the smaller number of major coronary events (see http://www.hpsinfo.org). Figures 7 and 8 in the main report indicate that, despite analysis of a large number of prespecified subcategories, the proportional reduction in major vascular events was about one quarter in each subcategory of participants studied.2Heart Protection Study Collaborative GroupMRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002; 360: 7-22Summary Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (7749) Google Scholar Metcalfe and Dawson have chosen instead to emphasise the observed results in particular subcategories for the statistically less robust outcome of major coronary events, and then mistakenly suggest that there was significant heterogeneity between the proportional risk reductions observed among those with or without prior coronary disease. By contrast, there were similar highly significant reductions in major coronary events (webfigure 1 with main report), as well as in major vascular events (figure 7), among people in each of these prior disease categories.2Heart Protection Study Collaborative GroupMRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002; 360: 7-22Summary Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (7749) Google Scholar With appropriate allowance for multiple comparisons (as prespecified), there was not significant heterogeneity between the effects observed on major coronary events among participants subdivided with respect to ACE inhibitor or β-blocker use at study entry (webfigure 2), and this lack of significant heterogeneity is supported by the more robust findings for major vascular events (figure 8). Hence, HPS does not provide any good evidence that the proportional effects of simvastatin on coronary or other major vascular events differ materially in the presence or absence of ACE inhibitors or β blockers (or of any other treatments being used) from the substantial risk reductions observed overall.2Heart Protection Study Collaborative GroupMRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002; 360: 7-22Summary Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (7749) Google Scholar We can confirm for Peter Wilmshurst that the colour of the vitamin and placebo capsules was changed from red to dark brown early in HPS in order to ensure that some slight discolouration during long-term storage would not lead to unblinding of the treatment allocation. Finally, we agree with Andrea Poli and Alberico Catapano that the results of HPS and the other major statin trials are entirely consistent with the observed reductions in the risk of vascular events being largely or wholly a consequence of the reduction in LDL cholesterol concentration. P Sleight has received honoraria from the pharmaceutical industry for participating in scientific meetings, but the other authors have not. Heart Protection StudyWe have concerns about how the Heart Protection Study (HPS; July 6, p 7)1 results were reported. Full-Text PDF Heart Protection StudyThe data from HPS1 contain information which could be relevant to the debate on the clinical relevance of the non-lipidic or pleiotropic effects of statins. Full-Text PDF Heart Protection StudyThe reports of the Heart Protection Study1,2 state that a 2×2 factorial design was used to allocate patients to active drug (simvastatin or vitamins) or matching placebos. Investigators who attended the meeting at which changes in drug formulation were announced informed me that medication and placebos were changed part way through the study because the appearance and smell of active drugs and placebos were found to differ over time. Irrespective of whether this change would have affected outcome, investigators have a responsibility to ensure that research methods are accurately reported. Full-Text PDF

Abstract

 Objective: To assess effects of intravenous streptokinase, one month of oral aspirin, or both, on long term survival after suspected acute myocardial infarction. Design: Randomised, "2×2 factorial," placebo controlled trial. Setting: 417 hospitals in 16 countries. Subjects: 17 187 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between March 1985 and December 1987. Follow up of vital status complete to at least 1 January 1990 for 95% of all patients and to mid-1997 for the 6213 patients in United Kingdom. Interventions: Intravenous streptokinase (1.5 MU in 1 hour) and oral aspirin (162 mg daily for 1 month) versus matching placebos. Main outcome measures: Mortality from all causes during up to 10 years9 follow up, with subgroup analyses based on 4 year follow up. Results: After randomisation, 1841 deaths were recorded in days 0-35, 991 from day 36 to end of year 1, 1478 in years 2-4, and 1230 in years 5-10. Allocation to streptokinase was associated with 29 (95% confidence interval 20 to 38) fewer deaths per 1000 patients during days 0-35. This early benefit persisted (death rate ratio 0.98 (0.92 to 1.04) for additional deaths between day 36 and end of year 10), so that there were 28 (14 to 42) and 23 (2 to 44) fewer deaths per 1000 patients treated with streptokinase after 4 years and 10 years respectively. There was no evidence that absolute survival benefit increased with prolonged follow up among any category of patient, including those presenting early after symptoms started or with anterior ST elevation. Nor did the early benefits seem to be lost in any category (including those aged over 70). Allocation to one month of aspirin was associated with 26 (16 to 35) fewer deaths per 1000 during first 35 days, with little further benefit or loss during subsequent years (death rate ratio 0.99 (0.93 to 1.06) between day 36 and end of year 10). The early benefit obtained with combination of streptokinase and one month of aspirin also seemed to persist long term. Conclusions: The early survival advantages produced by fibrinolytic therapy and one month of aspirin started in acute myocardial infarction seem to be maintained for at least 10 years. 

Key messages

 Large randomised trials have shown that the survival benefits of intravenous fibrinolytic therapy for patients with acute myocardial infarction persist for at least one year, but there is relatively little information about longer term effects By contrast, this report from the ISIS-2 trial of intravenous streptokinase and of one month of oral aspirin includes nearly 4000 deaths between the start of year 2 and the end of year 10 The early survival benefits of fibrinolytic therapy persist for at least 10 years after treatment and do not seem to increase or decrease with prolonged follow up in any category of patients, including elderly subjects The survival benefits of short term aspirin treatment in acute myocardial infarction also persist long term and are additional to those of fibrinolytic therapy, and other studies show that these benefits can be increased by continuing aspirin treatment for some years after myocardial infarction

BackgroundModerate alcohol intake has been associated with reduced cardiovascular risk in many studies, in comparison with abstinence or with heavier drinking. Studies in east Asia can help determine whether these associations are causal, since two common genetic variants greatly affect alcohol drinking patterns. We used these two variants to assess the relationships between cardiovascular risk and genotype-predicted mean alcohol intake in men, contrasting the findings in men with those in women (few of whom drink).MethodsThe prospective China Kadoorie Biobank enrolled 512 715 adults between June 25, 2004, and July 15, 2008, from ten areas of China, recording alcohol use and other characteristics. It followed them for about 10 years (until Jan 1, 2017), monitoring cardiovascular disease (including ischaemic stroke, intracerebral haemorrhage, and myocardial infarction) by linkage with morbidity and mortality registries and electronic hospital records. 161 498 participants were genotyped for two variants that alter alcohol metabolism, ALDH2-rs671 and ADH1B-rs1229984. Adjusted Cox regression was used to obtain the relative risks associating disease incidence with self-reported drinking patterns (conventional epidemiology) or with genotype-predicted mean male alcohol intake (genetic epidemiology—ie, Mendelian randomisation), with stratification by study area to control for variation between areas in disease rates and in genotype-predicted intake.Findings33% (69 897/210 205) of men reported drinking alcohol in most weeks, mainly as spirits, compared with only 2% (6245/302 510) of women. Among men, conventional epidemiology showed that self-reported alcohol intake had U-shaped associations with the incidence of ischaemic stroke (n=14 930), intracerebral haemorrhage (n=3496), and acute myocardial infarction (n=2958); men who reported drinking about 100 g of alcohol per week (one to two drinks per day) had lower risks of all three diseases than non-drinkers or heavier drinkers. In contrast, although genotype-predicted mean male alcohol intake varied widely (from 4 to 256 g per week—ie, near zero to about four drinks per day), it did not have any U-shaped associations with risk. For stroke, genotype-predicted mean alcohol intake had a continuously positive log-linear association with risk, which was stronger for intracerebral haemorrhage (relative risk [RR] per 280 g per week 1·58, 95% CI 1·36–1·84, p<0·0001) than for ischaemic stroke (1·27, 1·13–1·43, p=0·0001). For myocardial infarction, however, genotype-predicted mean alcohol intake was not significantly associated with risk (RR per 280 g per week 0·96, 95% CI 0·78–1·18, p=0·69). Usual alcohol intake in current drinkers and genotype-predicted alcohol intake in all men had similarly strong positive associations with systolic blood pressure (each p<0·0001). Among women, few drank and the studied genotypes did not predict high mean alcohol intake and were not positively associated with blood pressure, stroke, or myocardial infarction.InterpretationGenetic epidemiology shows that the apparently protective effects of moderate alcohol intake against stroke are largely non-causal. Alcohol consumption uniformly increases blood pressure and stroke risk, and appears in this one study to have little net effect on the risk of myocardial infarction.FundingChinese Ministry of Science and Technology, Kadoorie Charitable Foundation, National Natural Science Foundation of China, British Heart Foundation, Cancer Research UK, GlaxoSmithKline, Medical Research Council, and Wellcome Trust.

OBJECTIVE Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired β-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ∼2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P &lt; 5 × 10−8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 × 10−4), improved β-cell function (P = 1.1 × 10−5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10−6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.

Blood lipids are established risk factors for myocardial infarction (MI), but uncertainty persists about the relevance of lipids, lipoprotein particles, and circulating metabolites for MI and stroke subtypes. This study sought to investigate the associations of plasma metabolic markers with risks of incident MI, ischemic stroke (IS), and intracerebral hemorrhage (ICH). In a nested case-control study (912 MI, 1,146 IS, and 1,138 ICH cases, and 1,466 common control subjects) 30 to 79 years of age in China Kadoorie Biobank, nuclear magnetic resonance spectroscopy measured 225 metabolic markers in baseline plasma samples. Logistic regression was used to estimate adjusted odds ratios (ORs) for a 1-SD higher metabolic marker. Very low-, intermediate-, and low-density lipoprotein particles were positively associated with MI and IS. High-density lipoprotein (HDL) particles were inversely associated with MI apart from small HDL. In contrast, no lipoprotein particles were associated with ICH. Cholesterol in large HDL was inversely associated with MI and IS (OR: 0.79 and 0.88, respectively), whereas cholesterol in small HDL was not (OR: 0.99 and 1.06, respectively). Triglycerides within all lipoproteins, including most HDL particles, were positively associated with MI, with a similar pattern for IS. Glycoprotein acetyls, ketone bodies, glucose, and docosahexaenoic acid were associated with all 3 diseases. The 225 metabolic markers showed concordant associations between MI and IS, but not with ICH. Lipoproteins and lipids showed similar associations with MI and IS, but not with ICH. Within HDL particles, cholesterol concentrations were inversely associated, whereas triglyceride concentrations were positively associated with MI. Glycoprotein acetyls and several non–lipid-related metabolites associated with all 3 diseases.

BackgroundStatin therapy is effective for the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease and is widely prescribed, but there are persisting concerns that statin therapy might frequently cause muscle pain or weakness. We aimed to address these through an individual participant data meta-analysis of all recorded adverse muscle events in large, long-term, randomised, double-blind trials of statin therapy.MethodsRandomised trials of statin therapy were eligible if they aimed to recruit at least 1000 participants with a scheduled treatment duration of at least 2 years, and involved a double-blind comparison of statin versus placebo or of a more intensive versus a less intensive statin regimen. We analysed individual participant data from 19 double-blind trials of statin versus placebo (n=123 940) and four double-blind trials of a more intensive versus a less intensive statin regimen (n=30 724). Standard inverse-variance-weighted meta-analyses of the effects on muscle outcomes were conducted according to a prespecified protocol.FindingsAmong 19 placebo-controlled trials (mean age 63 years [SD 8], with 34 533 [27·9%] women, 59 610 [48·1%] participants with previous vascular disease, and 22 925 [18·5%] participants with diabetes), during a weighted average median follow-up of 4·3 years, 16 835 (27·1%) allocated statin versus 16 446 (26·6%) allocated placebo reported muscle pain or weakness (rate ratio [RR] 1·03; 95% CI 1·01–1·06). During year 1, statin therapy produced a 7% relative increase in muscle pain or weakness (1·07; 1·04–1·10), corresponding to an absolute excess rate of 11 (6–16) events per 1000 person-years, which indicates that only one in 15 ([1·07–1·00]/1·07) of these muscle-related reports by participants allocated to statin therapy were actually due to the statin. After year 1, there was no significant excess in first reports of muscle pain or weakness (0·99; 0·96–1·02). For all years combined, more intensive statin regimens (ie, 40–80 mg atorvastatin or 20–40 mg rosuvastatin once per day) yielded a higher RR than less intensive or moderate-intensity regimens (1·08 [1·04–1·13] vs 1·03 [1·00–1·05]) compared with placebo, and a small excess was present (1·05 [0·99–1·12]) for more intensive regimens after year 1. There was no clear evidence that the RR differed for different statins, or in different clinical circumstances. Statin therapy yielded a small, clinically insignificant increase in median creatine kinase values of approximately 0·02 times the upper limit of normal.InterpretationStatin therapy caused a small excess of mostly mild muscle pain. Most (>90%) of all reports of muscle symptoms by participants allocated statin therapy were not due to the statin. The small risks of muscle symptoms are much lower than the known cardiovascular benefits. There is a need to review the clinical management of muscle symptoms in patients taking a statin.FundingBritish Heart Foundation, Medical Research Council, Australian National Health and Medical Research Council.