Abstract Rationale Lymphatics are essential for cardiac health, and insufficient lymphatic expansion (lymphangiogenesis) contributes to development of heart failure (HF) after myocardial infarction. However, the regulation and impact of lymphatics in non-ischemic cardiomyopathy induced by pressure-overload remains to be determined. Objective Investigate cardiac lymphangiogenesis following transverse aortic constriction (TAC) in adult male or female C57Bl/6J or Balb/c mice, and in patients with end-stage HF. Methods & Result Cardiac function was evaluated by echocardiography, and cardiac hypertrophy, lymphatics, inflammation, edema, and fibrosis by immunohistochemistry, flow cytometry, microgravimetry, and gene expression analysis, respectively. Treatment with neutralizing anti-VEGFR3 antibodies was applied to inhibit cardiac lymphangiogenesis in mice. The gender- and strain-dependent mouse cardiac hypertrophic response to TAC, especially increased ventricular wall stress, led to lymphatic expansion in the heart. Our experimental findings that ventricular dilation triggered cardiac lymphangiogenesis was mirrored by observations in clinical HF samples, with increased lymphatic density found in patients with dilated cardiomyopathy. Surprisingly, the striking lymphangiogenesis observed post-TAC in Balb/c mice, linked to increased cardiac Vegfc, did not suffice to resolve myocardial edema, and animals progressed to dilated cardiomyopathy and HF. Conversely, selective inhibition of the essentially Vegfd-driven capillary lymphangiogenesis observed post-TAC in male C57Bl/6J mice did not significantly aggravate cardiac edema. However, cardiac immune cell levels were increased, notably myeloid cells at 3 weeks and T lymphocytes at 8 weeks. Moreover, while the TAC-triggered development of interstitial cardiac fibrosis was unaffected by anti-VEGFR3, inhibition of lymphangiogenesis increased perivascular fibrosis and accelerated the development of left ventricular dilation and cardiac dysfunction. Conclusions We demonstrate for the first time that endogenous cardiac lymphangiogenesis limits pressure-overload-induced cardiac inflammation and perivascular fibrosis, thus delaying HF development. While these findings remain to be confirmed in a larger study of HF patients, we propose that under settings of pressure-overload poor cardiac lymphangiogenesis may accelerate HF development.

ABSTRACT Non-small cell lung cancers (NSCLCs) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) of the epidermal growth factor receptor (EGFR) almost invariably relapse in the long term, due to the emergence of subpopulations of resistant cells. Here we show that the lack of sensitivity of these cells to EGFR-TKIs constitutes a vulnerability that can be potentially targeted. Through a DNA barcoding approach, we demonstrate that the clinically approved drug sorafenib specifically abolishes the selective advantage of EGFR-TKI-resistant cells, while preserving the response of EGFR-TKI-sensitive cells, thus resulting in overall inhibition of clonal evolution within the tumor cell mass population. Sorafenib is active against multiple mechanisms of resistance/tolerance to EGFR-TKIs and its effects depend on early inhibition of MAPK interacting kinase (MNK) activity and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) phosphorylation, and later down-regulation of MCL1 and EGFR. Using several xenograft and allograft models to recapitulate different mechanisms and kinetics of acquired resistance, we show that the sorafenib-EGFR-TKI combination can substantially delay tumor growth and promote the recruitment of inflammatory cells. Together, our findings indicate that sorafenib can substantially prolong the response to EGFR-TKIs by targeting NSCLC capacity to adapt to treatment through the emergence of resistant cells.

Introduction: 26RFa (QRFP) is a biologically active peptide that has been found to control feeding behaviour by stimulating food intake, and to regulate glucose homeostasis by acting as an incretin. The aim of the present study was thus to investigate the impact of 26RFa gene knockout on the regulation of energy and glucose metabolism. Research design and methods: 26RFa mutant mice were generated by homologous recombination, in which the entire coding region of prepro-26RFa was replaced by the iCre sequence. Energy and glucose metabolism was evaluated through measurement of complementary parameters. Morphological and physiological alterations of the pancreatic islets were also investigated. Results: Our data do not reveal significant alteration of energy metabolism in the 26RFa-deficient mice except the occurrence of an increased basal metabolic rate. By contrast, 26RFa mutant mice exhibit an altered glycemic phenotype with an increased hyperglycemia after a glucose challenge associated with an impaired insulin production, and an elevated hepatic glucose production. 2D and 3D immunohistochemical experiments indicate that the insulin content of pancreatic β cells is much lower in the 26RFa-/- mice as compared to the wild-type littermates. Conclusion: Disruption of the 26RFa gene induces substantial alteration in the regulation of glucose homeostasis with, in particular, a deficit in insulin production by the pancreatic islets. These findings further support the notion that 26RFa is an important regulator of glucose homeostasis.

Abstract During corticogenesis, projection neurons migrate along the radial glial axis to form cortical layers, the alteration of which is associated with functional deficits in adulthood. As byproducts of cell metabolism, reactive oxygen species act as second messengers to contribute to neurodevelopment; however, free radical excess may impede this process. SELENOT is a thioredoxin-like enzyme of the endoplasmic reticulum abundantly expressed during embryogenesis whose gene disruption in the brain leads to neuroblast cell demise due to increased free radical levels. To determine the potential contribution of SELENOT to the establishment of cortical networks, we analyzed first its expression profile in the neocortex at different stages of development. These studies revealed the widespread expression of SELENOT in all cortical layers, and its continous increase throughout mouse lifespan. In addition, we disrupted the SELENOT gene in the cortex using in utero electroporation and Nes-Cre/lox knockout. SELENOT deficiency altered neuroblast migration polarity, at the level of radial scaffolding, and projection neuron positionning. These results indicate that SELENOT plays a crucial role during neurodevelopment by sustaining projection neuron migration.