Drosophila melanogaster is a proven model system for many aspects of human biology. Here we present a two-hybrid–based protein-interaction map of the fly proteome. A total of 10,623 predicted transcripts were isolated and screened against standard and normalized complementary DNA libraries to produce a draft map of 7048 proteins and 20,405 interactions. A computational method of rating two-hybrid interaction confidence was developed to refine this draft map to a higher confidence map of 4679 proteins and 4780 interactions. Statistical modeling of the network showed two levels of organization: a short-range organization, presumably corresponding to multiprotein complexes, and a more global organization, presumably corresponding to intercomplex connections. The network recapitulated known pathways, extended pathways, and uncovered previously unknown pathway components. This map serves as a starting point for a systems biology modeling of multicellular organisms, including humans.

Pathway analysis is widely used in omics studies. Pathway-based data integration and visualization is a critical component of the analysis. To address this need, we recently developed a novel R package called Pathview. Pathview maps, integrates and renders a large variety of biological data onto molecular pathway graphs. Here we developed the Pathview Web server, as to make pathway visualization and data integration accessible to all scientists, including those without the special computing skills or resources. Pathview Web features an intuitive graphical web interface and a user centered design. The server not only expands the core functions of Pathview, but also provides many useful features not available in the offline R package. Importantly, the server presents a comprehensive workflow for both regular and integrated pathway analysis of multiple omics data. In addition, the server also provides a RESTful API for programmatic access and conveniently integration in third-party software or workflows. Pathview Web is openly and freely accessible at https://pathview.uncc.edu/.

Summary Glyceollins, a family of phytoalexin induced in legume species, play essential roles in responding to environmental stresses and in human health. However, little is known about the genetic basis and selection of glyceollin induction. We employed a metabolite-based genome-wide association (mGWA) approach to identify candidate genes involved in glyceollin induction from genetically diverse and understudied wild soybeans subjected to soybean cyst nematode stress. Eight SNPs on chromosomes 3, 9, 13, 15, and 20 showed significant association with glyceollin induction. Six genes close to one of the significant SNPs (ss715603454) on chromosome 9 fell into two clusters, and they encode enzymes in the glycosyltransferase class within the phenylpropanoid pathway. Transcription factors (TFs) genes, such as MYB and WRKY were also found within the linkage disequilibrium of the significant SNPs on chromosome 9. Epistasis and a strong selection signal were detected on the four significant SNPs on chromosome 9. Gene clusters and transcription factors may play important roles in regulating glyceollin induction in wild soybeans. Additionally, as major evolutionary factors, epistatic interactions and selection may influence glyceollin variation in natural populations.

Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is one of the most lethal human cancers. Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) is a cytokine that switches from a tumor-suppressor to a tumor promoter throughout tumor development, by a yet unknown mechanism. Tumor associated MUC1 (tMUC1) is aberrantly glycosylated and overexpressed in >80% of PDAs and is associated with poor prognosis. The cytoplasmic tail of MUC1 (MUC1-CT) interacts with other oncogenic proteins promoting tumor progression and metastasis. We hypothesize that tMUC1 levels regulate TGF-β functions in PDA in vitro and in vivo . We report that high-tMUC1 expression positively correlates to TGF-βRII and negatively to TGF-βRI receptors. In response to TGF-β1, high tMUC1 expressing PDA cells undergo c-Src phosphorylation, and activation of the Erk/MAPK pathway; while low tMUC1 expressing cells activate the Smad2/3 pathway, enhancing cell death. Correspondingly, mice bearing tMUC1-high tumors responded to TGF-β1 neutralizing antibody in vivo showing significantly retarded tumor growth. Analysis of clinical data from TCGA revealed significant alterations in gene-gene correlations in the TGF-β pathway in tMUC1 high versus tMUC1 low samples. This study deepens our understanding of tMUC1-regulated TGF-β’s paradoxical function in PDA and establishes tMUC1 as a potential biomarker to predict response to TGF-β-targeted therapies.

Abstract Pathway analysis is widely used in genomics and omics research, but the data visualization has been highly limited in function, pathway coverage and data format. Here we develop SBGNview a comprehensive solution to address these needs. By adopting the standard SBGN format, SBGNview greatly extend the coverage of pathway based analysis and data visualization to essentially all major pathway databases beyond KEGG, including 5200 reference pathways and over 3000 species. In addition, SBGNview substantially extends current tools in both design and function, including standard coherent input/output formats, high quality graphics convenient for both computational and manual analysis, and flexible and open-end workflow. In addition to pathway analysis and data visualization, SBGNview provides essential infrastructure for SBGN data manipulation and processing. SBGNview is available online: https://github.com/datapplab/SBGNview .

Abstract Single cell RNA sequencing (scRNA-Seq) has been widely used in biomedical research and generated enormous volume and diversity of data. The raw data contain multiple types of noise and technical artifacts and need thorough cleaning. The existing denoising and imputation methods largely focus on a single type of noise (i.e. dropouts) and have strong distribution assumptions which greatly limit their performance and application. We designed and developed the AutoClass model, integrating two deep neural network components, an autoencoder and a classifier, as to maximize both noise removal and signal retention. AutoClass is free of distribution assumptions, hence can effectively clean a wide range of noises and artifacts. AutoClass outperforms the state-of-art methods in multiple types of scRNA-Seq data analyses, including data recovery, differential expression analysis, clustering analysis and batch effect removal. Importantly, AutoClass is robust on key hyperparameter settings including bottleneck layer size, pre-clustering number and classifier weight. We have made AutoClass open source at: https://github.com/datapplab/AutoClass .

Whole exome/genome studies on autism spectrum disorder (ASD) identified thousands of variants, yet not a coherent and systematic disease mechanism. We conduct novel integrated analyses across multiple levels on ASD exomes. These mutations do not recur or replicate at variant level, but significantly and increasingly so at gene and pathway level. Genetic association reveals a novel gene+pathway dual-hit model, better explaining ASD risk than the well-accepted mutation burden model. In multiple analyses with independent datasets, hundreds of variants or genes consistently converge to several canonical pathways. Unlike the reported gene groups or networks, these pathways define novel, relevant, recurrent and systematic ASD biology. At sub-pathway level, most variants disrupt the pathway-related gene functions, and multiple interacting variants spotlight key modules, e.g. cAMP second-messenger system and mGluR signaling regulation by GRK in synapses. At super-pathway level, these distinct pathways are highly interconnected, and further converge to a few biology themes, i.e. synaptic function, morphology and plasticity. Therefore, ASD is a not just multi-genic but a multi-pathway disease.

Abstract Summary MetaCerberus is an exclusive HMM/HMMER-based tool that is massively parallel, on low memory, and provides rapid scalable annotation for functional gene inference across genomes to metacommunities. It provides robust enumeration of functional genes and pathways across many current public databases including KEGG (KO), COGs, CAZy, FOAM, and viral specific databases (i.e., VOGs and PHROGs). In a direct comparison, MetaCerberus was twice as fast as EggNOG-Mapper, and produced better annotation of viruses, phages, and archaeal viruses than DRAM, PROKKA, or InterProScan. MetaCerberus annotates more KOs across domains when compared to DRAM, with a 186x smaller database and a third less memory. MetaCerberus is fully integrated with differential statistical tools (i.e., DESeq2 and edgeR), pathway enrichment (GAGE R), and Pathview R for quantitative elucidation of metabolic pathways. MetaCerberus implements the key to unlocking the biosphere across the tree of life at scale. Availability and implementation MetaCerberus is written in Python and distributed under a BSD-3 license. The source code of MetaCerberus is freely available at https://github.com/raw-lab/metacerberus . Written in python 3 for both Linux and Mac OS X. MetaCerberus can also be easily installed using mamba create –n metacerberus –c bioconda –c conda-forge metacerberus

Abstract MUC1 is a transmembrane glycoprotein that is overexpressed and aberrantly glycosylated in epithelial cancers. The cytoplasmic tail of MUC1 (MUC1 CT) aids in tumorigenesis by upregulating the expression of multiple oncogenes. Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) plays a crucial role in several cellular processes and is aberrantly activated in many cancers. In this study, we focus on recent evidence suggesting that STAT3 and MUC1 regulate each other’s expression in cancer cells in an auto-inductive loop and found that their interaction plays a prominent role in mediating epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and drug resistance. The STAT3 inhibitor Napabucasin was in clinical trials but was discontinued due to futility. We found that higher expression of MUC1 increased the sensitivity of cancer cells to Napabucasin. Therefore, high-MUC1 tumors may have a better outcome to Napabucasin therapy. We report how MUC1 regulates STAT3 activity and provide a new perspective on repurposing the STAT3-inhibitor Napabucasin to improve clinical outcome of epithelial cancer treatment.

Fibrosis is a significant complication of intestinal disorders associated with microbial dysbiosis and pathobiont expansion, notably Crohn's disease (CD). Mechanisms that favor fibrosis are not well understood and therapeutic strategies are limited. Here we demonstrate that colitis susceptible Il10-deficient mice develop inflammation-associated fibrosis when mono-associated with adherent/invasive Escherichia coli (AIEC) that harbor the yersiniabactin (Ybt) pathogenicity island. Inactivation of Ybt siderophore production in AIEC nearly abrogated fibrosis development in inflamed mice. In contrast, inactivation of Ybt import through its cognate receptor FyuA enhanced fibrosis severity. This corresponded with increased colonic expression of profibrogenic genes prior to the development of histological disease, therefore suggesting causality. FyuA-deficient AIEC also exhibited greater localization within sub-epithelial tissues and fibrotic lesions that was dependent on Ybt biosynthesis and corresponded with increased fibroblast activation in vitro. Together, these findings suggest that Ybt establishes a pro-fibrotic environment in the host in the absence of binding to its cognate receptor and indicates a direct link between intestinal AIEC and the induction of inflammation-associated fibrosis.