ABSTRACT Background COPD patients exhibit skeletal muscle atrophy, denervation, and reduced mitochondrial oxidative capacity. Whilst chronic tobacco smoke exposure is implicated in COPD muscle impairment, the mechanisms involved are ambiguous. The aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-activated transcription factor that activates detoxifying pathways with numerous exogenous ligands, including tobacco smoke. Whereas transient AHR activation is adaptive, chronic activation can be toxic. On this basis, we tested the hypothesis that chronic smoke-induced AHR activation causes adverse muscle impact. Methods We used clinical patient muscle samples, and in vitro (C2C12 myotubes) and in vivo models (mouse), to perform gene expression, mitochondrial function, muscle and neuromuscular junction morphology, and genetic manipulations (adeno-associated virus-mediated gene transfer). Results 16 weeks tobacco smoke exposure in mice caused: muscle atrophy, neuromuscular junction degeneration, and reduced oxidative capacity. Similarly, smoke exposure reprogrammed the muscle transcriptome, with down-regulation of mitochondrial and neuromuscular junction genes. In mouse and human patient specimens, smoke exposure increased muscle AHR signaling. Mechanistically, experiments in cultured myotubes demonstrated that smoke condensate activated the AHR, caused mitochondrial impairments, and induced an AHR-dependent myotube atrophy. Finally, to isolate the role of AHR activity, expression of a constitutively active AHR mutant without smoke exposure caused atrophy and mitochondrial impairments in cultured myotubes, and muscle atrophy and neuromuscular junction degeneration in mice. Conclusions These results establish that chronic AHR activity, as occurs in smokers, phenocopies the atrophy, mitochondrial impairment and neuromuscular junction degeneration caused by chronic tobacco smoke exposure.

ABSTRACT Differential gene expression analysis from RNA-sequencing (RNA-seq) data offers crucial insights into biological differences between sample groups. However, the conventional focus on differentially-expressed (DE) genes often omits non-DE regulators, which are an integral part of such differences. Moreover, DE genes frequently serve as passive indicators of transcriptomic variations rather than active influencers, limiting their utility as intervention targets. To address these shortcomings, we have developed DENetwork . This innovative approach deciphers the intricate regulatory and signaling networks driving transcriptomic variations between conditions with distinct phenotypes. Unique in its integration of both DE and critical non-DE genes in a graphical model, DENetwork enhances the capabilities of traditional differential gene analysis tools, such as DESeq2 . Our application of DENetwork to an array of simulated and real datasets showcases its potential to encapsulate biological differences, as demonstrated by the relevance and statistical significance of enriched gene functional terms. DENetwork offers a robust platform for systematically characterizing the biological mechanisms that underpin phenotypic differences, thereby augmenting our understanding of biological variations and facilitating the formulation of effective intervention strategies.

Links between solar UV exposure and immunity date back to the ancient Greeks with the development of heliotherapy. Skin contains several UV-sensitive chromophores and exposure to sunlight can produce molecules, such as vitamin D3, that act in an endocrine manner. We investigated whether the aryl hydrocarbon receptor (AHR), an environmental sensor and ligand-regulated transcription factor activated by numerous planar compounds of dietary or environmental origin, could be the target of endocrine photoproducts produced by cutaneous UV exposure. 15- to 30-minute exposure of cells to a minimal erythemal dose of UVB irradiation in vitro induced translocation of the AHR to the nucleus, rapidly inducing site-specific DNA binding and target gene regulation. Importantly, ex vivo studies with Ahr wild-type or null fibroblasts showed that serum from mice whose skin was exposed to a 15 min UVB dose, but not control serum, contained agonist activity within 30 min of UV irradiation, inducing AHR-dependent gene expression. Moreover, a 15-min cutaneous UVB exposure induced AHR site-specific DNA binding and target gene regulation in vivo within 3-6 hr post-irradiation in blood and in peripheral tissues, including intestine. These results show that cutaneous exposure of mice to a single minimal erythemic dose of UVB induces rapid AHR signaling in multiple peripheral organs, providing compelling evidence that moderate sun exposure can exert endocrine control of immunity through the AHR.

Background Pre-existing emphysema is recognized as an indicator of future worsening in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) when observed through CT imaging. However, it remains uncertain whether additional factors, such as the spatial compactness of CT emphysema, might also serve as predictors of disease progression. Purpose To evaluate the relationship between the compactness of CT emphysema voxels and emphysema progression. Materials and Methods This secondary analysis uses data from the prospective Canadian Cohort Obstructive Lung Disease (CanCOLD) study, examining CT images obtained in participants with and without COPD at baseline and a 3-year follow-up time point (November 2009 to November 2018). Measurements of forced expiratory volume in first second of expiration (FEV

Tobacco smoke remains a serious global issue, resulting in serious health complications, contributing to the onsets of numerous preventive diseases, and imposing significant financial burdens. Despite regulatory policies and cessation measures aimed at curbing its usage, novel interventions are urgently needed for effective damage reduction. Our preclinical and pilot clinical studies showed that AB-free kava has the potential to reduce tobacco smoke-induced lung cancer risk, mitigate tobacco dependence, and reduce tobacco use. To understand the scope of its benefits in damage reduction and potential limitations, this study evaluated the effects of AB-free kava on a panel of health indicators in mice exposed to 2 - 4 weeks of daily tobacco smoke exposure. Our comprehensive assessments included global transcriptional profiling of the lung and liver tissues, analysis of lung inflammation, evaluation of lung function, exploration of tobacco nicotine withdrawal, and characterization of the causal PKA signaling pathway. As expected, Tobacco smoke exposure perturbed a wide range of biological processes and compromised multiple functions in mice. Remarkably, AB-free kava demonstrated the ability to globally mitigate tobacco smoke-induced deficits at the molecular and functional levels with promising safety profiles, offering a unique promise to mitigate tobacco smoke-related health damages. Further pre-clinical evaluation and clinical translation are warranted to fully harness the potential of AB-free kava in combating tobacco smoke-related harms.