SummaryBackgroundNo therapy is approved for COVID-19 pneumonia. The aim of this study was to assess the role of tocilizumab in reducing the risk of invasive mechanical ventilation and death in patients with severe COVID-19 pneumonia who received standard of care treatment.MethodsThis retrospective, observational cohort study included adults (≥18 years) with severe COVID-19 pneumonia who were admitted to tertiary care centres in Bologna and Reggio Emilia, Italy, between Feb 21 and March 24, 2020, and a tertiary care centre in Modena, Italy, between Feb 21 and April 30, 2020. All patients were treated with the standard of care (ie, supplemental oxygen, hydroxychloroquine, azithromycin, antiretrovirals, and low molecular weight heparin), and a non-randomly selected subset of patients also received tocilizumab. Tocilizumab was given either intravenously at 8 mg/kg bodyweight (up to a maximum of 800 mg) in two infusions, 12 h apart, or subcutaneously at 162 mg administered in two simultaneous doses, one in each thigh (ie, 324 mg in total), when the intravenous formulation was unavailable. The primary endpoint was a composite of invasive mechanical ventilation or death. Treatment groups were compared using Kaplan-Meier curves and Cox regression analysis after adjusting for sex, age, recruiting centre, duration of symptoms, and baseline Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score.FindingsOf 1351 patients admitted, 544 (40%) had severe COVID-19 pneumonia and were included in the study. 57 (16%) of 365 patients in the standard care group needed mechanical ventilation, compared with 33 (18%) of 179 patients treated with tocilizumab (p=0·41; 16 [18%] of 88 patients treated intravenously and 17 [19%] of 91 patients treated subcutaneously). 73 (20%) patients in the standard care group died, compared with 13 (7%; p<0·0001) patients treated with tocilizumab (six [7%] treated intravenously and seven [8%] treated subcutaneously). After adjustment for sex, age, recruiting centre, duration of symptoms, and SOFA score, tocilizumab treatment was associated with a reduced risk of invasive mechanical ventilation or death (adjusted hazard ratio 0·61, 95% CI 0·40–0·92; p=0·020). 24 (13%) of 179 patients treated with tocilizumab were diagnosed with new infections, versus 14 (4%) of 365 patients treated with standard of care alone (p<0·0001).InterpretationTreatment with tocilizumab, whether administered intravenously or subcutaneously, might reduce the risk of invasive mechanical ventilation or death in patients with severe COVID-19 pneumonia.FundingNone.

Objective: To evaluate the frequency of discontinuation of the first highly active antiretroviral regimen (HAART) and the factors predictive of discontinuing for toxicity and failure in a population-based cohort of HIV-positive individuals in Italy, naïve from antiretrovirals at enrolment. Methods: The study population consisted of individuals who initiated HAART and had at least one follow-up visit. The primary end-points were discontinuation of any component of HAART for drug toxicity and discontinuation for failure. Survival analyses were performed to identify predictive factors for reaching the two end-points. Results: Eight hundred and sixty-two individuals initiated HAART; in 727 of them (84.3%) this consisted of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) and one protease inhibitor (PI). Over a median follow-up of 45 weeks, 312 patients (36.2%) discontinued therapy: 182 (21.1%) discontinued due to toxicity, 44 (5.1%) due to failure. The probability of discontinuing HAART at 1 year was 25.5% [95% confidence interval (CI), 21.9–28.9] due to toxicity and 7.6% (95% CI, 4.9–10.3) due to failure. Independent factors associated with discontinuation for toxicity were: gender [relative hazard (RH) = 0.51; 95% CI, 0.32–0.80 for men versus women], type of treatment (indinavir-containing regimens, RH = 1.94; 95% CI, 1.10–3.41 and ritonavir-containing regimens, RH = 3.83; 95% CI, 2.09–7.03 versus hard-gell saquinavir) and time spent on treatment (RH = 0.89; 95% CI, 0.80–0.98 for each additional month). Discontinuation due to failure was independently associated with the most recent HIV-RNA (RH = 3.20; 95% CI, 1.74–5.88 for log10 copies/ml higher), and with type of treatment (indinavir-containing regimens, RH = 0.21; 95% CI, 0.06–0.78 and ritonavir-containing regimens, RH = 0.23; 95% CI, 0.04–1.26 versus hard-gell saquinavir). Conclusions: If the current HAART regimen caused no toxicity, less than 10% of naïve patients discontinue their first HAART regimen because of failure after 1 year from starting therapy.

Background The effect of transmitted drug resistance (TDR) on first-line combination antiretroviral therapy (cART) for HIV-1 needs further study to inform choice of optimum drug regimens. We investigated the effect of TDR on outcome in the first year of cART within a large European collaboration. Methods HIV-infected patients of any age were included if they started cART (at least three antiretroviral drugs) for the first time after Jan 1, 1998, and were antiretroviral naive and had at least one sample for a genotypic test taken before the start of cART. We used the WHO drug resistance list and the Stanford algorithm to classify patients into three resistance categories: no TDR, at least one mutation and fully-active cART, or at least one mutation and resistant to at least one prescribed drug. Virological failure was defined as time to the first of two consecutive viral load measurements over 500 copies per mL after 6 months of therapy. Findings Of 10 056 patients from 25 cohorts, 9102 (90·5%) had HIV without TDR, 475 (4·7%) had at least one mutation but received fully-active cART, and 479 (4·8%) had at least one mutation and resistance to at least one drug. Cumulative Kaplan-Meier estimates for virological failure at 12 months were 4·2% (95% CI 3·8–4·7) for patients in the no TDR group, 4·7% (2·9–7·5) for those in the TDR and fully-active cART group, and 15·1% (11·9–19·0) for those in the TDR and resistant group (log-rank p<0·0001). The hazard ratio for the difference in virological failure between patients with TDR and resistance to at least one drug and those without TDR was 3·13 (95% CI 2·33–4·20, p<0·0001). The hazard ratio for the difference between patients with TDR receiving fully-active cART and patients without TDR was 1·47 (95% CI 0·19–2·38, p=0·12). In stratified analysis, the hazard ratio for the risk of virological failure in patients with TDR who received fully-active cART that included a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) compared with those without TDR was 2·0 (95% CI 0·9–4·7, p=0·093). Interpretation These findings confirm present treatment guidelines for HIV, which state that the initial treatment choice should be based on resistance testing in treatment-naive patients. Funding European Community's Seventh Framework Programme FP7/2007-2013 and Gilead.

Post COVID-19 condition (PCC) is defined as ongoing symptoms at ≥1 month after acute COVID-19. We investigated the risk of PCC in an international cohort according to viral variants. We included 7699 hospitalized patients in six centers (January 2020-June 2023); a subset of participants with ≥1 visit over the year after clinical recovery were analyzed. Variants were observed or estimated using Global Data Science Initiative (GISAID) data. Because patients returning for a post COVID-19 visit may have a higher PCC risk, and because the variant could be associated with the probability of returning, we used weighted logistic regressions. We estimated the proportion of the effect of wild-type (WT) virus vs. Omicron on PCC, which was mediated by Intensive Care Unit (ICU) admission, through a mediation analysis. In total, 1317 patients returned for a post COVID visit at a median of 2.6 (IQR 1.84-3.97) months after clinical recovery. WT was present in 69.6% of participants, followed by the Alpha (14.4%), Delta (8.9%), Gamma (3.9%) and Omicron strains (3.3%). Among patients with PCC, the most common manifestations were fatigue (51.7%), brain fog (32.7%) and respiratory symptoms (37.2%). Omicron vs. WT was associated with a reduced risk of PCC and PCC clusters; conversely, we observed a higher risk with the Delta and Alpha variants vs. WT. In total, 42% of the WT effect vs. Omicron on PCC risk appeared to be mediated by ICU admission. A reduced PCC risk was observed after Omicron infection, suggesting a possible reduction in the PCC burden over time. A non-negligible proportion of the variant effect on PCC risk seems mediated by increased disease severity during the acute disease.

Abstract Rationale Doravirine (DOR) is an attractive new option both for ART‐naïve people with HIV (PWH) and those with suppressed HIV‐RNA who seek treatment simplification. We used real‐world data to examine the pattern of use of DOR‐containing regimens in these settings. Methods All PWH enrolled in the Icona cohort after January 2020 who initiated a three‐drug regimen (3‐DR) with DOR or an integrase inhibitor (INSTI)‐based regimen as first antiretroviral therapy (ART) or when switching ART, with HIV‐RNA ≤50 copies/mL, were included. We used univariate and multivariable logistic regression models to identify demographic factors, immuno‐virological and laboratory markers associated with the prescription of 3‐DR DOR instead of INSTI‐based regimens. Results A total of 5803 PWH were included; 1958 were in the first regimen (80 DOR, 1,878 INSTI) and 3854 (387 DOR, 3,458 INSTI) were ART‐experienced virologically suppressed. In the first line, 3‐DR DOR was more frequently started in people who inject drugs, and its use was also associated with higher body mass index, higher low‐density lipoprotein levels, and less advanced HIV disease compared with PWH initiating an INSTI‐based regimen. In the switch setting, older age, Italian origin, higher estimated glomerular filtration rate and aspartate aminotransferase levels were all strongly associated with 3‐DR DOR use, as well as higher a CD4/CD8 ratio (only vs. 3‐DR INSTI), while the association with lipid abnormalities was attenuated. Conclusions Our analysis shows that among PWH in care in Italy, those with less advanced HIV disease but with other fragilities and potential risk factors for comorbidities are more likely to use DOR‐ than INSTI‐based regimens, regardless of prior treatment history.

Background: This study examined the impact of the COVID-19 lockdown on antiretroviral therapy (ART) prescriptions among persons living with HIV (PWH) in Italy. Methods: Data from the ICONA cohort included ART-naïve individuals who started ART between January 2019 and December 2022, and ART-experienced individuals who started new ART with HIV RNA ≤50 cps/mL from January 2016 to December 2022. The analysis focused on the proportion of PWH starting or switching to dual (2DR) versus triple (3DR) ART regimens. Comparisons were made using Chi-square and Kruskal-Wallis tests, with logistic regression (LR) to assess associations, adjusting for sex and age. Results: Among 2481 ART-naïve PWH, 17% were female, with a median age of 40. Using 2020 as the comparator (the lockdown year), the odds ratio (OR) from fitting a LR showed a reduced probability of prescribing 2DR both before and after 2020. The proportion of PWH starting 2DR was 9% in 2019, 18% in 2020, 13% in 2021, and 10% in 2022. Among 12,335 ART-experienced PWH, 20% were female, with a median age of 47. The proportion switching to 2DR rose from 24% in 2016 to 38% in 2020, 62% in 2021, and 65% in 2022, showing a >3-fold higher probability to be switched to 2DR instead of 3DR in recent years (2021-2022). Conclusions: For ART-naive PWH, 2DR initiation did not decrease during the 2020 lockdown but changed in the following years, possibly indicating shifts in clinical practice or resuming HIV services. For ART-experienced PWH, 2DR prescriptions increased significantly over time, especially for INSTI-based regimens.

Abstract Aims HIV infection is associated with dyslipidemia and an increased risk for cardiovascular diseases. HIV Nef protein downregulates the generation of nascent HDL. The interplay between HIV-RNA, HDL-c level and CD4/CD8 ratio in naïve HIV patients remains to be elucidated. Methods We included untreated persons living with HIV (PLWH) of the ICONA Foundation Study cohort if they also had ≥2 viral load (VL) measurements prior to ART initiation. We performed unadjusted correlation and linear regression analyses evaluating the effect of VLset on HDL-C. Vlset and CD4/CD8 ratio were fit in the log 10 scale, while HDL-c, was fitted in the untransformed raw scale. Results We included 3,980 untreated PLWH. Fifty-eighty (1.5%) were aviremic. We observed a negative correlation between HDL-c and VLset (Pearson R 2 =0.03), from fitting an unadjusted linear regression model -8.5 mg/dl (95% CI: -15,9 --0,84 p<0.03). There was a dose-response relationship between HDL-c levels and VLset, however, this association was somewhat attenuated after further controlling for gender. Despite a positive correlation between HDL-c and CD4/CD8 ratio, the HDL-c plasma concentration does not satisfy the criteria for a strong surrogate marker. Conclusions Our data show that HDL-c plasma concentration is significantly lower per higher level of VLSet although this was in part explained by gender. Further analyses should be promoted to better understand the molecular mechanisms that underline the relationship between HIV replication, HDL-c formation, and diseases progression.

Abstract Objectives The aim of this analysis was to investigate the impact of hepatitis B virus (HBV) coinfection on the risk of HIV viral rebound (VR) after achieving suppression for the first time following initiation of antiretroviral therapy (ART) in the real‐world setting. Design Patients living with HIV (PLWH) who were enrolled in the ICONA Foundation Study cohort and achieved viral suppression ≤50 copies/mL for the first time after starting ART were prospectively evaluated and divided in three exposure groups according to serology test results: (a) HIV‐monoinfected; (b) HIV‐positive/HBcAb‐positive/HBsAg‐negative; (c) HIV‐positive/HBsAg‐positive. The occurrence of VR, defined as two consecutive HIV‐RNA values >50 copies/mL after achieving viral suppression for the first time (baseline), was investigated. Methods Standard survival analysis by means of Kaplan–Meier curves and Cox regression analysis with the serology exposure fitted as a time‐fixed covariate measured at baseline was employed after controlling for key confounding factors. Results Of a total of 5657 patients included, 4090 (72%) were HIV‐monoinfected, 1342 (23.7%)were HBcAb‐positive, and 225 (3.9%) were HbsAg‐positive coinfected. Overall, 654 (11.5%) PLWH experienced VR > 50 copies/mL during follow‐up. After controlling for all sources of measured confounding, coinfected PLWH showed an increased risk of experiencing VR compared with those who were HIV‐monoinfected. In particular, the strongest associations were seen for the HIV/HBsAg‐positive participants [adjusted hazard ratio (aHR) = 1.56, 95% confidence interval (CI): 1.03–2.38, p = 0.037] but an excess of risk was also seen in those who were HIV‐positive/HBcAb‐positive/HBsAg‐negative (aHR = 1.25, 95% CI: 1.00–1.55, p = 0.047). Conclusions Coinfection with HBV seems to have an impact on the probability of maintaining HIV viral suppression achieved for the first time after ART initiation. Of note, even PLWH positive for HBcAb, a marker of inactive HBV infection, appeared to be at higher risk of VR compared with those who were HIV‐monoinfected and their HIV‐RNA should be carefully monitored.