TL
Thomas Longerich
Author with expertise in Epidemiology and Management of NAFLD
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
15
(67% Open Access)
Cited by:
6,231
h-index:
57
/
i10-index:
161
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence

Juan Acosta et al.Jun 14, 2013
+22
T
A
J
Oncogene-induced senescence (OIS) is crucial for tumour suppression. Senescent cells implement a complex pro-inflammatory response termed the senescence-associated secretory phenotype (SASP). The SASP reinforces senescence, activates immune surveillance and paradoxically also has pro-tumorigenic properties. Here, we present evidence that the SASP can also induce paracrine senescence in normal cells both in culture and in human and mouse models of OIS in vivo. Coupling quantitative proteomics with small-molecule screens, we identified multiple SASP components mediating paracrine senescence, including TGF-β family ligands, VEGF, CCL2 and CCL20. Amongst them, TGF-β ligands play a major role by regulating p15INK4b and p21CIP1. Expression of the SASP is controlled by inflammasome-mediated IL-1 signalling. The inflammasome and IL-1 signalling are activated in senescent cells and IL-1α expression can reproduce SASP activation, resulting in senescence. Our results demonstrate that the SASP can cause paracrine senescence and impact on tumour suppression and senescence in vivo. A property of oncogene-induced senescence (OIS) is the induction of a secretory phenotype, termed the senescence-associated secretome (SASP). Gil and colleagues now provide evidence that senescence can be transmitted in a paracrine manner, by showing that induction of the SASP in cells undergoing OIS by inflammasome-mediated interleukin-1 signalling can promote senescence of normal neighbouring cells.
0
Citation1,729
0
Save
0

Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development

Tae-Won Kang et al.Nov 1, 2011
+22
N
T
T
0
Citation1,338
0
Save
0

Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells

Chi Ma et al.May 24, 2018
+20
B
M
C
Bile acids and liver cancer Liver cancer is a leading cause of cancer-related deaths in the United States. The composition of the gut microbiome influences many human diseases, including liver inflammatory disorders. Ma et al. found that commensal gut bacteria can recruit the immune system to control the growth of liver tumors in mice (see the Perspective by Hartmann and Kronenberg). Clostridium species modified bile acids to signal liver sinusoidal endothelial cells to produce the chemokine CXCL16. This recruited natural killer T (NKT) immune cells to perform antitumor surveillance of the liver. Growth of both primary and metastatic cancer was reduced by NKT cell–driven killing. Science , this issue p. eaan5931 ; see also p. 858
0
Citation1,055
0
Save
0

Recruitment and Activation of a Lipid Kinase by Hepatitis C Virus NS5A Is Essential for Integrity of the Membranous Replication Compartment

Simon Reiss et al.Jan 1, 2011
+21
P
I
S
Hepatitis C virus (HCV) is a major causative agent of chronic liver disease in humans. To gain insight into host factor requirements for HCV replication, we performed a siRNA screen of the human kinome and identified 13 different kinases, including phosphatidylinositol-4 kinase III alpha (PI4KIIIα), as being required for HCV replication. Consistent with elevated levels of the PI4KIIIα product phosphatidylinositol-4-phosphate (PI4P) detected in HCV-infected cultured hepatocytes and liver tissue from chronic hepatitis C patients, the enzymatic activity of PI4KIIIα was critical for HCV replication. Viral nonstructural protein 5A (NS5A) was found to interact with PI4KIIIα and stimulate its kinase activity. The absence of PI4KIIIα activity induced a dramatic change in the ultrastructural morphology of the membranous HCV replication complex. Our analysis suggests that the direct activation of a lipid kinase by HCV NS5A contributes critically to the integrity of the membranous viral replication complex.
0

Distinct Functions of Senescence-Associated Immune Responses in Liver Tumor Surveillance and Tumor Progression

Tobias Eggert et al.Oct 1, 2016
+11
J
K
T
Oncogene-induced senescence causes hepatocytes to secrete cytokines, which induce their immune-mediated clearance to prevent tumor initiation, a process termed “senescence surveillance.” However, senescent hepatocytes give rise to hepatocellular carcinomas (HCCs), if the senescence program is bypassed or if senescent cells are not cleared. Here, we show context-specific roles for CCR2+ myeloid cells in liver cancer. Senescence surveillance requires the recruitment and maturation of CCR2+ myeloid cells, and CCR2 ablation caused outgrowth of HCC. In contrast, HCC cells block the maturation of recruited myeloid precursors, which, through NK cell inhibition, promote growth of murine HCC and worsen the prognosis and survival of human HCC patients. Thus, while senescent hepatocyte-secreted chemokines suppress liver cancer initiation, they may accelerate the growth of fully established HCC.
0
Citation463
0
Save
0

Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B

Karsten Wursthorn et al.Jan 1, 2006
+12
M
M
K
Abstract Hepatitis B virus (HBV) covalently closed circular DNA (cccDNA) is responsible for persistent infection of hepatocytes. The aim of this study was to determine changes in intrahepatic cccDNA in patients with chronic hepatitis B (CH-B) during 48 weeks of antiviral therapy and its correlation to virological, biochemical, and histological parameters. Twenty-six HBsAg-positive CH-B patients received combination treatment with pegylated interferon alpha-2b (peg-IFN) and adefovir dipivoxil (ADV) for 48 weeks. Paired liver biopsies from before and at the end of treatment were analyzed for intrahepatic HBV-DNA. Median serum HBV-DNA had decreased by −4.9 log10 copies/mL at the end of treatment and was undetectable in 13 individuals (54%). Median intrahepatic total HBV-DNA and cccDNA had decreased by −2.2 and −2.4 log10, respectively. Changes in intracellular HBV-DNA positively correlated with HBsAg serum reduction and were accompanied by a high number of serological responders. Eight of 15 HBeAg-positive patients lost HBeAg, and five developed anti-HBe antibodies during treatment. These eight patients exhibited lower cccDNA levels before and at the end of therapy than did patients without HBeAg loss. Four patients developed anti-HBs antibodies. ALT normalized in 11 patients. The number of HBs-antigen- and HBc-antigen-positive hepatocytes was significantly lower after treatment, suggesting the involvement of cytolytic mechanisms. In conclusion, combination therapy with peg-IFN and ADV led to marked decreases in serum HBV-DNA and intrahepatic cccDNA, which was significantly correlated with reduced HBsAg. (HEPATOLOGY 2006;44:675–684.)
0

Therapeutic inhibition of inflammatory monocyte recruitment reduces steatohepatitis and liver fibrosis

Oliver Krenkel et al.Sep 21, 2017
+13
T
R
O
Macrophages are key regulators of liver fibrosis progression and regression in nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Liver macrophages comprise resident phagocytes, Kupffer cells, and monocyte‐derived cells, which are recruited through the chemokine receptor C‐C motif chemokine receptor 2 (CCR2). We aimed at elucidating the therapeutic effects of inhibiting monocyte infiltration in NASH models by using cenicriviroc (CVC), an oral dual chemokine receptor CCR2/CCR5 antagonist that is under clinical evaluation. Human liver tissues from NASH patients were analyzed for CCR2 + macrophages, and administration of CVC was tested in mouse models of steatohepatitis, liver fibrosis progression, and fibrosis regression. In human livers from 17 patients and 4 controls, CCR2 + macrophages increased parallel to NASH severity and fibrosis stage, with a concomitant inflammatory polarization of these cluster of differentiation 68 + , portal monocyte‐derived macrophages (MoMF). Similar to human disease, we observed a massive increase of hepatic MoMF in experimental models of steatohepatitis and liver fibrosis. Therapeutic treatment with CVC significantly reduced the recruitment of hepatic Ly‐6C + MoMF in all models. In experimental steatohepatitis with obesity, therapeutic CVC application significantly improved insulin resistance and hepatic triglyceride levels. In fibrotic steatohepatitis, CVC treatment ameliorated histological NASH activity and hepatic fibrosis. CVC inhibited the infiltration of Ly‐6C + monocytes, without direct effects on macrophage polarization, hepatocyte fatty acid metabolism, or stellate cell activation. Importantly, CVC did not delay fibrosis resolution after injury cessation. RNA sequencing analysis revealed that MoMF, but not Kupffer cells, specifically up‐regulate multiple growth factors and cytokines associated with fibrosis progression, while Kupffer cells activated pathways related to inflammation initiation and lipid metabolism. Conclusion : Pharmacological inhibition of CCR2 + monocyte recruitment efficiently ameliorates insulin resistance, hepatic inflammation, and fibrosis, corroborating the therapeutic potential of CVC in patients with NASH. (H epatology 2018;67:1270‐1283)
0

Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer

Marco Seehawer et al.Sep 11, 2018
+21
L
F
M
Primary liver cancer represents a major health problem. It comprises hepatocellular carcinoma (HCC) and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), which differ markedly with regards to their morphology, metastatic potential and responses to therapy. However, the regulatory molecules and tissue context that commit transformed hepatic cells towards HCC or ICC are largely unknown. Here we show that the hepatic microenvironment epigenetically shapes lineage commitment in mosaic mouse models of liver tumorigenesis. Whereas a necroptosis-associated hepatic cytokine microenvironment determines ICC outgrowth from oncogenically transformed hepatocytes, hepatocytes containing identical oncogenic drivers give rise to HCC if they are surrounded by apoptotic hepatocytes. Epigenome and transcriptome profiling of mouse HCC and ICC singled out Tbx3 and Prdm5 as major microenvironment-dependent and epigenetically regulated lineage-commitment factors, a function that is conserved in humans. Together, our results provide insight into lineage commitment in liver tumorigenesis, and explain molecularly why common liver-damaging risk factors can lead to either HCC or ICC. The tumour microenvironment determines which type of liver cancer develops, with transformed hepatocytes giving rise to intrahepatic cholangiocarcinoma or hepatocellular carcinoma depending or whether they are surrounded by cells undergoing necroptosis or apoptosis.
0
Citation329
0
Save
0

Prognostic Relevance of the Proximal Resection Margin Distance in Distal Gastrectomy for Gastric Adenocarcinoma

Ingmar Rompen et al.Jul 5, 2024
+9
N
I
I
The risk for recurrence in patients with distal gastric cancer can be reduced by surgical radicality. However, dispute exists about the value of the proposed minimum proximal margin distance (PMD). Here, we assess the prognostic value of the safety distance between the proximal resection margin and the tumor.
0

FRI-495 Regulation of KIF23 by miR-107 controls replicative tumor cell fitness in mouse and human hepatocellular carcinoma

M. Castoldi et al.Jun 1, 2024
+12
C
S
M
Load More