Importance Sport-related concussion (SRC), a form of mild traumatic brain injury, is a prevalent occurrence in collision sports. There are no well-established approaches for tracking neurobiologic recovery after SRC. Objective To examine the levels of serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light (NfL) in Australian football athletes who experience SRC. Design, Setting, and Participants A cohort study recruiting from April 10, 2021, to September 17, 2022, was conducted through the Victorian Amateur Football Association, Melbourne, Australia. Participants included adult Australian football players with or without SRC. Data analysis was performed from May 26, 2023, to March 27, 2024. Exposure Sport-related concussion, defined as at least 1 observable sign and/or 2 or more symptoms. Main Outcomes and Measures Primary outcomes were serum GFAP and NfL levels at 24 hours, and 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 26 weeks. Secondary outcomes were symptoms, cognitive performance, and return to training times. Results Eighty-one individuals with SRC (median age, 22.8 [IQR, 21.3-26.0] years; 89% male) and 56 control individuals (median age, 24.6 [IQR, 22.4-27.3] years; 96% male) completed a total of 945 of 1057 eligible testing sessions. Compared with control participants, those with SRC exhibited higher GFAP levels at 24 hours (mean difference [MD] in natural log, pg/mL, 0.66 [95% CI, 0.50-0.82]) and 4 weeks (MD, 0.17 [95% CI, 0.02-0.32]), and NfL from 1 to 12 weeks (1-week MD, 0.31 [95% CI, 0.12-0.51]; 2-week MD, 0.38 [95% CI, 0.19-0.58]; 4-week MD, 0.31 [95% CI, 0.12-0.51]; 6-week MD, 0.27 [95% CI, 0.07-0.47]; 8-week MD, 0.36 [95% CI, 0.15-0.56]; and 12-week MD, 0.25 [95% CI, 0.04-0.46]). Growth mixture modeling identified 2 GFAP subgroups: extreme prolonged (16%) and moderate transient (84%). For NfL, 3 subgroups were identified: extreme prolonged (7%), moderate prolonged (15%), and minimal or no change (78%). Individuals with SRC who reported loss of consciousness (LOC) (33% of SRC cases) had higher GFAP at 24 hours (MD, 1.01 [95% CI, 0.77-1.24]), 1 week (MD, 0.27 [95% CI, 0.06-0.49]), 2 weeks (MD, 0.21 [95% CI, 0.004-0.42]) and 4 weeks (MD, 0.34 [95% CI, 0.13-0.55]), and higher NfL from 1 week to 12 weeks (1-week MD, 0.73 [95% CI, 0.42-1.03]; 2-week MD, 0.91 [95% CI, 0.61-1.21]; 4-week MD, 0.90 [95% CI, 0.59-1.20]; 6-week MD, 0.81 [95% CI, 0.50-1.13]; 8-week MD, 0.73 [95% CI, 0.42-1.04]; and 12-week MD, 0.54 [95% CI, 0.22-0.85]) compared with SRC participants without LOC. Return to training times were longer in the GFAP extreme compared with moderate subgroup (incident rate ratio [IRR], 1.99 [95% CI, 1.69-2.34]; NfL extreme (IRR, 3.24 [95% CI, 2.63-3.97]) and moderate (IRR, 1.43 [95% CI, 1.18-1.72]) subgroups compared with the minimal subgroup, and for individuals with LOC compared with those without LOC (IRR, 1.65 [95% CI, 1.41-1.93]). Conclusions and Relevance In this cohort study, a subset of SRC cases, particularly those with LOC, showed heightened and prolonged increases in GFAP and NfL levels, that persisted for at least 4 weeks. These findings suggest that serial biomarker measurement could identify such cases, guiding return to play decisions based on neurobiologic recovery. While further investigation is warranted, the association between prolonged biomarker elevations and LOC may support the use of more conservative return to play timelines for athletes with this clinical feature.

Abstract Background Advances in instrumented mouthguards (iMGs) allow for accurate quantification of single high-acceleration head impacts and cumulative head acceleration exposure in collision sports. However, relationships between these measures and risk of brain cell injury remain unclear. Aim The purpose of this study was to quantify measures of non-concussive head impact exposure and assess their association with blood glial fibrillary acidic protein (GFAP), neurofilament light (NfL) and phosphorylated-tau-181 (p-tau-181) levels in male Australian football players. Methods A total of 31 athletes underwent in-season (24 h post-match) and post-season (> 5 weeks) blood collections and/or wore HITIQ Nexus A9 iMGs measuring peak linear (PLA) and rotational (PRA) acceleration. Match footage was used to verify and code impacts. Blood GFAP, NfL, and p-tau-181 were quantified using Simoa and natural log transformed for analysis. Associations between post-match biomarkers and within match maximum single impact and cumulative PLA/PRA were assessed with linear mixed models. Results In-season versus post-season elevations were found for GFAP (mean difference 0.14, 95% CI 0.01–0.26, p = 0.033), NfL (mean difference = 0.21, 95% CI 0.09–0.32, p = 0.001) and p-tau-181 (mean difference = 0.49, 95% CI 0.33–0.65, p < 0.001). Post-match GFAP was associated with maximum single impact PLA ( B = 0.003, 95% CI 0.0002–0.005, p = 0.036), cumulative PLA ( B = 0.001, 95% CI 0.0002–0.002, p = 0.017), cumulative PRA ( B = 0.01, 95% CI 0.002–0.02, p = 0.014), and impact number ( B = 0.03, 95% CI 0.003–0.05, p = 0.029) within a single match. Change in NfL levels between two-matches correlated with cumulative PLA ( r = 0.80, 95% CI 0.38–0.95, p = 0.005), PRA ( r = 0.71, 95% CI 0.19–0.92, p = 0.019) and impact number ( r = 0.63, 95% CI 0.05–0.89, p = 0.038). Conclusion Maximum and cumulative head accelerations in Australian football, measured by iMGs, were associated with elevated blood biomarkers of brain injury, highlighting the potential of both technologies for head impact management in collision sports.

Abstract Traumatic brain injury (TBI) affects a large population, resulting in severe cognitive impairments. Although cognitive rehabilitation is an accepted treatment for some deficits, studies in patients are limited in ability to probe physiological and behavioral mechanisms. Therefore, animal models are needed to optimize strategies. Frontal TBI in a rat model results in robust and replicable cognitive deficits, making this an ideal candidate for investigating cognitive rehabilitation. In this study, we report three distinct frontal TBI experiments assessing behavior well into the chronic post-injury period using male Long-Evans rats. First, we evaluated the impact of frontal injury on local field potentials recorded simultaneously from 12 brain regions during a probabilistic reversal learning task (PbR). Next, rats were tested on reversal learning (PbR) or impulsivity (differential reinforcement of low-rate behavior: DRL) and half received salient cues associated with reinforcement contingencies as a form of “cognitive rehabilitation”. After rehabilitation on the PbR task, brains were stained for markers of activity. On the DRL, cues were devalued to determine if beneficial effects persisted on impulsive behavior. TBI resulted in outcome salience deficits evident in task performance and reward-feedback signals occurring at beta frequencies in orbitofrontal cortex (OFC) and associated frontostriatal regions. Cognitive rehabilitation improved flexibility and increased OFC activity. Rehabilitation also reduced impulsivity, even after cues were degraded, which was partially mediated by improvements in timing behavior. The current study established a robust platform for investigating cognitive rehabilitation in animals and identified a strong role for dysfunctional OFC signaling after frontal TBI.

After mild traumatic brain injury (mTBI), some patients experience symptoms that persist for weeks to months. Recovery from mTBI is primarily assessed using selfreported symptom questionnaires. Blood biomarkers, including microRNA species, have shown promise to assist diagnosis of mTBI, however, little is known about how blood microRNA measures might predict symptom recovery.