Summary Overexpression of sialic acids on glycans, called hypersialylation is a common alteration found in cancer. Hypersialylation can, for example, enhance immune evasion via interaction with sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin (Siglec) receptors on tumor-infiltrating immune cells. Here, we tested the role of sialic acid on myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and their interaction with Siglec receptors. We found that MDSCs derived from the blood of lung cancer patients and tumor-bearing mice strongly express inhibitory Siglec receptors. In murine cancer models of emergency myelopoiesis, Siglec-E knockout on myeloid cells resulted in prolonged survival and increased infiltration of activated T cells. Targeting suppressive myeloid cells by blocking Siglec receptors or desialylation led to strong reduction of their suppressive potential. We further identified CCL2 as mediator involved in T cell suppression upon interaction of sialoglycans and Siglec receptors on MDSCs. Our results provide mechanistic insights how sialylated glycans inhibit anti-cancer immunity by facilitating CCL2 expression. Abstract Figure

Abstract Experimental mouse models are indispensable for the preclinical development of cancer immunotherapies, whereby complex interactions in the tumor microenvironment (TME) can be somewhat replicated. Despite the availability of diverse models, their predictive capacity for clinical outcomes remains largely unknown, posing a hurdle in the translation from preclinical to clinical success. This study systematically reviews and meta-analyzes clinical trials of chimeric antigen receptor (CAR-) T cell monotherapies with their corresponding preclinical studies. Adhering to PRISMA guidelines, a comprehensive search of PubMed and ClinicalTrials.gov was conducted, identifying 422 clinical trials and 3157 preclinical studies. From these, 105 clinical trials and 180 preclinical studies, accounting for 44 and 131 distinct CAR constructs, respectively, were included. Patientś responses varied based on the target antigen, expectedly with higher efficacy and toxicity rates in hematological cancers. Preclinical data analysis revealed homogenous and antigen-independent efficacy rates. Our analysis revealed that only 4 % (n = 12) of mouse studies used syngeneic models, highlighting their scarcity in research. Three logistic regression models were trained on CAR structures, tumor entities, and experimental settings to predict treatment outcomes. While the logistic regression model accurately predicted clinical outcomes based on clinical or preclinical features (Macro F1 and AUC > 0.8), it failed in predicting preclinical outcomes from preclinical features (Macro F1 < 0.5, AUC < 0.6), indicating that preclinical studies may be influenced by experimental factors not accounted for in the model. These findings underscore the need for better understanding the experimental factors enhancing the predictive accuracy of mouse models in preclinical settings.