The transcription factor IRF4 regulates immunoglobulin class switch recombination and plasma cell differentiation. Its differing concentrations appear to regulate mutually antagonistic programs of B and plasma cell gene expression. We show IRF4 to be also required for generation of germinal center (GC) B cells. Its transient expression in vivo induced the expression of key GC genes including Bcl6 and Aicda. In contrast, sustained and higher concentrations of IRF4 promoted the generation of plasma cells while antagonizing the GC fate. IRF4 cobound with the transcription factors PU.1 or BATF to Ets or AP-1 composite motifs, associated with genes involved in B cell activation and the GC response. At higher concentrations, IRF4 binding shifted to interferon sequence response motifs; these enriched for genes involved in plasma cell differentiation. Our results support a model of “kinetic control” in which signaling-induced dynamics of IRF4 in activated B cells control their cell-fate outcomes.

Germinal centers (GCs) are the sites where memory B cells and plasma cells producing high-affinity antibodies are generated during T cell–dependent immune responses. The molecular control of GC B cell maintenance and differentiation remains incompletely understood. Activation of the NF-κB signaling pathway has been implicated; however, the distinct roles of the individual NF-κB transcription factor subunits are unknown. We report that GC B cell–specific deletion of the NF-κB subunits c-REL or RELA, which are both activated by the canonical NF-κB pathway, abolished the generation of high-affinity B cells via different mechanisms acting at distinct stages during the GC reaction. c-REL deficiency led to the collapse of established GCs immediately after the formation of dark and light zones at day 7 of the GC reaction and was associated with the failure to activate a metabolic program that promotes cell growth. Conversely, RELA was dispensable for GC maintenance but essential for the development of GC-derived plasma cells due to impaired up-regulation of BLIMP1. These results indicate that activation of the canonical NF-κB pathway in GC B cells controls GC maintenance and differentiation through distinct transcription factor subunits. Our findings have implications for the role of NF-κB in GC lymphomagenesis.

ABSTRACT Acute myeloid leukemia (AML) development and progression is favored by immune suppression directly triggered by leukemia cells. ZEB1 is a key transcription factor in epithelial-to-mesenchymal transition which, we show here, is capable immune regulation in AML. Leukemic cells which had ZEB1 knocked down have reduced engraftment and extramedullary disease when transplanted into immune competent mice due to concomitant activation of CD8 T lymphocytes and reduced expansion of Th17 cells. Differently, in ZEB1 competent AML, IL-17 sustains the development of a pro-invasive and self-maintaining loop inducing MMPs and SOCS2. In humans, AML patients show, in situ on bone marrow biopsies, a direct correlation between ZEB1 and Th17 and, in gene expression profile when divided according to the median value of ZEB1 expression, a different overall survival and relapse along with the expression of MMPs, SOCS2 and Th17 cells enrichment. Overall, our data shed new light into the role of ZEB1 in AML that entwines both pro-tumoral and immune regulatory capacity in AML blasts.

We characterize different tumour types in the search for multi-tumour drug targets, in particular aiming for drug repurposing or novel drug combinations. Starting from 11 tumour types from The Cancer Genome Atlas, we obtain three clusters based on transcriptomic correlation profiles. A network-based analysis, integrating gene expression profiles and protein interactions of cancer-related genes, allowed us to define three cluster-specific signatures, with genes belonging to NF-κB signaling, chromosomal instability, ubiquitin-proteasome system, DNA metabolism, and apoptosis biological processes. These signatures have been characterized by different approaches based on mutational, pharmacological and clinical evidences, demonstrating the validity of our selection. Moreover, we defined new pharmacological strategies validated by in vitro experiments that showed inhibition of cell growth in two tumour cell lines, with significant synergistic effect. Our study thus provides a list of genes and pathways with the potential to be used, singularly or in combination, for the design of novel treatment strategies.

The introduction of antibody-drug conjugates represents a significant advancement in targeted therapy of acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL). Our study aims to investigate the role of the DNA damage response pathway and the impact of PARP1 inhibition, utilizing talazoparib, on the response of AML and ALL cells to Gemtuzumab ozogamicin (GO) and Inotuzumab ozogamicin (INO), respectively.

7512 Background: The integration of FDG-PET/TC and WB-MRI in the diagnosis of MM may results in higher accuracy to detect bone lesion compared to them alone. This could be translated into better outcomes if early detection of myeloma defining events leads to earlier induction or re-induction treatments. Methods: In our Institution, from January 2021 to January 2023, we performed a prospective trial enrolling 73 consecutive newly diagnosed and relapsed/refractory MM (median age 63 years - range 85-35), according to IMWG, in which WB-MRI was performed according to MY-RADS criteria in combination with FDG PET/CT. 31/73 (42%) had a newly diagnosed MM, 25/73 (34%) were in follow-up after autologous stem cell transplantation and 17/73 (23%) patients were affected by relapsed/refractory MM. Subsequently, in 2 cases WB-MRI were aborted and not diagnostic so patients were excluded from the final analysis. Results: In these 71 patients: 52/71 (73%) cases of concordance of WB-MRI and 18F PET-CT, 18/71 (25%) cases of discordance. In this group 15/18 (83%) cases FDG-PET/CT was negative and WB-MRI showed positive findings according to MYRADS criteria (5 micronodular pattern, 9 diffuse pattern e 1 focal pattern) (Figure 1 Newly diagnosed MM – diffuse pattern in WB-MRI, PET negativity), in 3/18 (17%) FDG-PET/CT was positive for focal lesions and WB-MRI was negative. IMWG criteria showed concordance with WB-MRI data in 16/18 (89 %), in 2/18 (11%) case of follow-up after autologous stem cell transplantation PET-CT showed a relapsed focal lesion while WB-MRI was negative. Accuracy of WB-MRI was 69/71 (97%), whilst PET-CT was 55/71 (77%). These results are in agreement with the literature data about the ability of WB-MRI to depict diffuse and micronodular pattern of bone marrow infiltration. Conclusions: Our preliminary results support a potential complementary role of WB-MRI and FDG PET/CT findings, on the management of patients with MM at both diagnosis and relapse. To date, there is no wide availability of WB-MRI because in concerning about costs and technical issues, but data are consistent with its possible future leading role in MM diagnostic work-up.