Abstract Neurogenesis in the hypothalamus upon high fat diet (HFD) feeding regulates the feeding circuit. HFD induces the neurogenesis of β2 tanycytes in young-adult mice. However molecular mechanisms of tanycytic neurogenesis; and their functional integration into the feeding circuitry are poorly understood. We investigated the role of miRNAs in the regulation of HFD-induced tanycytic neurogenesis. miRNA arrays identified a cohort of HFD-induced, differentially-regulated miRNAs in BrdU + β2-tanycytes. These miRNAs arise from different chromosomes, rather than a single cluster. In silico network analysis on the predicted targets of all five HFD-induced miRNAs and reporter assays identified a subset of targets that influence neurogenesis and neuronal differentiation. HFD-induced miRNAs drive a molecular program leading to the functional integration of nascent neurons; introduction of a miRNA sponge sequestering all five miRNAs abolishes it. Diet-regulated newborn neurons preferentially differentiate into AgRP+ neurons that functionally integrate into the feeding circuit.

Homeostatic scaling in neurons involve substantial proteome remodelling. Although dynamic changes to the proteome have been attributed to either translational or degradative control individually, there remains a lack of insight towards understanding how the interplay between translation and degradation modules effectuate cellular proteostasis during scaling. Here, we report that a mutual co-dependence of the two apparatus drive synaptic homeostasis in an RNA-dependent manner. We observed that abrogation of either translation or proteasomal activity prevents homeostasis and delineated the spatial features of their association. Members of the translation apparatus such as eIF4E, active forms of p70S6 kinase and miRISC-associated MOV10 were found to remain spatially linked with subunits of the catalytically active 26S proteasome subunits such as Rpt1, Rpt3, Rpt6, α7 and E3 ligase Trim32 on polysomes. We identified that paradigms of chronic downscaling involve miRISC remodelling and entails the degradation of MOV10 via the mTOR-dependent translation of Trim32. miRISC remodelling alone is sufficient to invoke downscaling through the removal of post-synaptic AMPA receptors. Our finding proposes a multifaceted model, where synaptic scaling is regulated by compositional changes in the miRISC via protein-synthesis-driven protein degradation.

Summary Regulatory functions of lncRNAs in neurons have been majorly limited to the nucleus. The identity of synaptic lncRNAs and their functional role associated with synapse development and memory are poorly understood. We employed RNA-seq analysis of synaptoneurosomes to identify 94 synapse-enriched lncRNAs from the mouse hippocampus. We find Pvt1 to be a specific regulator of excitatory, but not inhibitory, synapse development in vivo . RNA-Seq from Pvt1 knockdown neurons identified down-regulated transcripts encoding pre- and post-synaptic proteins influencing synapse formation. This observation is congruent with reduction in mEPSC amplitude and frequency. We find a synapse-centric role for SynLAMP which is specifically transported to the synaptic compartment upon contextual fear conditioning (CFC) and regulate activity-dependent dendritic translation. CFC led to enhancement of interaction between SynLAMP and the translation repressor FUS, indicating SynLAMP to be a molecular decoy. SynLAMP RNAi partially occludes fear memory, suggesting an input-specific role of lncRNAs at the synapse.