ABSTRACT The early life stress (ES) of maternal separation (MS) evokes anxiety and memory deficits. Emerging studies have shown that MS-induced gene expression in the hippocampus is operated at the level of transcription. However, the involvement of non-coding RNAs in MS-induced behavioural deficits is poorly understood. Here, we have explored the role of synapse-enriched long non-coding RNAs (lncRNAs) in anxiety and memory upon MS. We observed that MS led to an enhancement of expression of the lncRNA Gas5 (Growth Arrest Specific-5) in the hippocampus; accompanied by increased levels of anxiety and deficits in spatial memory. The knockdown of Gas5 in early life could reduce anxiety and partially rescue the spatial memory deficit of maternally separated adult mice following MS. Gene Ontology analysis revealed that Gas5 exerts its function by regulating RNA metabolism and translation. Our study highlights the importance of MS-regulated lncRNA in anxiety and spatial memory. SIGNIFICANCE STATEMENT The mechanism of early-life stress-induced gene expression and its implications in associated behavioural deficits are poorly resolved. The study fills this void by identifying lncRNA as a regulatory factor linked with early life stress of maternal separation. This study demonstrates that the reversal of Gas5 expression, a synapse-enriched lncRNA, enables the partial rescue of anxiety and memory deficits. Our study highlights an RNA-based approach to alleviate the adverse effects of early life stress.

Abstract Early‐life stress (ES) induced by maternal separation (MS) remains a proven causality of anxiety and memory deficits at later stages of life. Emerging studies have shown that MS‐induced gene expression in the hippocampus is operated at the level of transcription. However, the extent of involvement of non‐coding RNAs in MS‐induced behavioural deficits remains unexplored. Here, we have investigated the role of synapse‐enriched long non‐coding RNAs (lncRNAs) in anxiety and memory upon MS. We observed that MS led to an enhancement of expression of the lncRNA growth arrest specific 5 (Gas5) in the hippocampus; accompanied by increased levels of anxiety and deficits in spatial memory. Gas5 knockdown in early life was able to reduce anxiety and partially rescue the spatial memory deficits of maternally separated adult mice. However, the reversal of MS‐induced anxiety and memory deficits is not attributed to Gas5 activity during neuronal development as Gas5 RNAi did not influence spine development. Gene Ontology analysis revealed that Gas5 exerts its function by regulating RNA metabolism and translation. Our study highlights the importance of MS‐regulated lncRNA in anxiety and spatial memory. image

Summary Regulatory functions of lncRNAs in neurons have been majorly limited to the nucleus. The identity of synaptic lncRNAs and their functional role associated with synapse development and memory are poorly understood. We employed RNA-seq analysis of synaptoneurosomes to identify 94 synapse-enriched lncRNAs from the mouse hippocampus. We find Pvt1 to be a specific regulator of excitatory, but not inhibitory, synapse development in vivo . RNA-Seq from Pvt1 knockdown neurons identified down-regulated transcripts encoding pre- and post-synaptic proteins influencing synapse formation. This observation is congruent with reduction in mEPSC amplitude and frequency. We find a synapse-centric role for SynLAMP which is specifically transported to the synaptic compartment upon contextual fear conditioning (CFC) and regulate activity-dependent dendritic translation. CFC led to enhancement of interaction between SynLAMP and the translation repressor FUS, indicating SynLAMP to be a molecular decoy. SynLAMP RNAi partially occludes fear memory, suggesting an input-specific role of lncRNAs at the synapse.