Abstract Human iPSCs provide powerful cellular models of Alzheimer’s disease (AD) and offer many advantages over non-human models, including the potential to reflect variation in individual-specific pathophysiology and clinical symptoms Previous studies have demonstrated that iPSC-neurons from individuals with Alzheimer’s disease (AD) reflect clinical markers, including β-amyloid (Aβ) levels and synaptic vulnerability. However, despite neuronal loss being a key hallmark of AD pathology, many risk genes are predominantly expressed in glia, highlighting them as potential therapeutic targets. In this work iPSC-derived astrocytes were generated from a cohort of individuals with high versus low levels of the inflammatory marker YKL-40, in their cerebrospinal fluid (CSF). iPSC-derived astrocytes were treated with exogenous Aβ oligomers and high content imaging demonstrated a correlation between astrocytes that underwent the greatest morphology change from patients with low levels of CSF-YKL-40 and more protective APOE genotypes. This finding was subsequently verified using similarity learning as an unbiased approach. This study shows that iPSC-derived astrocytes from AD patients reflect key aspects of the pathophysiological phenotype of those same patients, thereby offering a novel means of modelling AD, stratifying AD patients and conducting therapeutic screens. Graphical Abstract

Abstract Treatment of neurons with β-amyloid peptide (Aβ 1-42 ) has been widely used as a model to interrogate the cellular and molecular mechanisms underlying Alzheimer’s disease, and as an assay system to identify drugs that reverse or block disease phenotype. Prior studies have largely relied on high content imaging (HCI) to extract cellular features such as neurite length or branching, but these have not offered a robust/comprehensive means of relating readout to Aβ 1-42 concentrations. Here, we use a deep learning-based cell profiling technique to directly measure the impact of Aβ 1-42 on primary murine cortical neurons. The deep learning model achieved approximately 80% accuracy, compared to 54% for the cell phenotypic feature-based approach. The deep learning model could distinguish subtle neuronal morphological changes induced by a range of Aβ 1-42 concentration. When tested on a separate dataset, the accuracy remained comparable and dropped by only 2%. Our study demonstrates that deep learning-based cell profiling is superior to HCI-based feature extraction on neuronal morphology and it provides an alternative to a dose/response curve, where the modality of the response does not have to be pre-determined. Moreover, this approach could form the basis of a screening tool that can be applied to any cellular model where appropriate phenotypic markers based on genotypes and/or pathological insults are available.

Abstract Establishing preclinical models of Alzheimer’s disease that predict clinical outcomes remains a critically important, yet to date not fully realised, goal. Models derived from human cells offer considerable advantages over non-human models, including the potential to reflect some of the inter-individual differences that are apparent in patients. Here we report an approach using induced pluripotent stem cell-derived cortical neurons from people with early symptomatic Alzheimer’s disease where we sought a match between individual disease characteristics in cells with analogous characteristics in the people from whom they were derived. We show that the response to amyloid-β burden in life, as measured by cognitive decline and brain activity levels, varies between individuals and this vulnerability rating correlates with the individual cellular vulnerability to extrinsic amyloid-β in vitro as measured by synapse loss and function. Our findings indicate that patient induced pluripotent stem cell-derived cortical neurons not only present key aspects of Alzheimer’s disease pathology, but also reflect key aspects of the clinical phenotypes of the same patients. Cellular models that reflect an individual’s in-life clinical vulnerability thus represent a tractable method of Alzheimer’s disease modelling using clinical data in combination with cellular phenotypes.

This article explores the predominant status of Cognitive Behavioural Therapy within the UK mental health sector, and critiques its alignment with the concept of individual responsibility within neoliberal ideology and the tendency towards the medicalisation of mental distress. Drawing from the field of critical psychology, which historically questions the medicalised approach to mental health within the field of psychiatry, this analysis extends into cognitive psychology's clinical applications and questions the scientific underpinnings and widespread acceptance of cognitive behavioural therapy as the prevailing clinical method. Through a critical literature review and evaluation of existing research, the article reports potential biases and methodological flaws identified by researchers, drawing conclusions that its efficacy has been exaggerated and its scientific credibility might be partly constructed. Furthermore, by reviewing research into the qualitative dimensions of the conceptual framework and discursive practices of cognitive behavioural therapy, the author describes how its dominance could be perpetuating individualistic and pathologizing approaches to mental distress. These approaches contribute to the broader medicalisation trends observed in contemporary mental health practices, which both reflect and reinforce the ideological role of individualism in late modern capitalism.

This article explores the predominant status of Cognitive Behavioural Therapy within the UK mental health sector, and critiques its alignment with the concept of individual responsibility within neoliberal ideology and the tendency towards the medicalisation of mental distress. Drawing from the field of critical psychology, which historically questions the medicalised approach to mental health within the field of psychiatry, this analysis extends into cognitive psychology's clinical applications and questions the scientific underpinnings and widespread acceptance of cognitive behavioural therapy as the prevailing clinical method. Through a critical literature review and evaluation of existing research, the article reports potential biases and methodological flaws identified by researchers, drawing conclusions that its efficacy has been exaggerated and its scientific credibility might be partly constructed. Furthermore, by reviewing research into the qualitative dimensions of the conceptual framework and discursive practices of cognitive behavioural therapy, the author describes how its dominance could be perpetuating individualistic and pathologizing approaches to mental distress. These approaches contribute to the broader medicalisation trends observed in contemporary mental health practices, which both reflect and reinforce the ideological role of individualism in late modern capitalism.