Abstract Background Although sex hormones are recognized to induce immune variations, the effect of hormonal therapy use on immunity is only poorly understood. Here, we quantified how hormonal therapy use affects HIV‐1 immune markers in cis women (CW) and trans women and non‐binary people (TNBP) with HIV. Methods We considered CD4, CD8 and lymphocyte measurements from cis men (CM), CW and TNBP in the Swiss HIV Cohort Study. We modelled HIV‐1 markers using linear mixed‐effects models with an interaction between ‘gender’ (CW, TNBP) and ‘hormonal therapy use’ (yes/no). Models were adjusted on age, ethnicity, education level, time since start of antiretroviral therapy and use of intravenous drugs. We assessed the inflammatory effect of hormonal therapy use in 31 TNBP using serum proteomics measurements of 92 inflammation markers. Results We included 54 083 measurements from 3092 CW and 83 TNBP, and 147 230 measurements from 8611 CM. Hormonal therapy use increased CD4 count and CD4:CD8 ratio in TNBP more than in CW ( p interaction = 0.02 and 0.007, respectively). TNBP with hormonal therapy use had significantly higher CD4 counts [median = 772 cells/μL, interquartile range (IQR): 520–1006] than without (617 cells/μL, 426–892). This was similar to the effect of CW versus CM on CD4 T cells. Hormonal therapy use did not affect serum protein concentrations in TNBP. Conclusion This study highlights the potential role of hormonal therapy use in modulating the immune system among other biological and social factors, especially in TNBP with HIV.

Autoantibodies neutralizing type I interferons (IFN-Is) can underlie infection severity. Here, we trace the development of these autoantibodies at high-resolution using longitudinal samples from 1,876 well-treated individuals living with HIV over a 35-year period. Similar to general populations, ∼1.9% of individuals acquired anti-IFN-I autoantibodies as they aged (median onset ∼63 years). Once detected, anti-IFN-I autoantibodies persisted lifelong, and titers increased over decades. Individuals developed distinct neutralizing and non-neutralizing autoantibody repertoires at discrete times that selectively targeted combinations of IFNα, IFNβ, and IFNω. Emergence of neutralizing anti-IFNα autoantibodies correlated with reduced baseline IFN-stimulated gene levels and was associated with subsequent susceptibility to severe COVID-19 several years later. Retrospective measurements revealed enrichment of pre-existing autoreactivity against other autoantigens in individuals who later developed anti-IFN-I autoantibodies, and there was evidence for prior viral infections or increased IFN at the time of anti-IFN-I autoantibody triggering. These analyses suggest that age-related loss of self-tolerance prior to IFN-I immune-triggering poses a risk of developing lifelong functional IFN-I deficiency.

Abstract Infection with Mycobacterium tuberculosis (MTB) remains one of the most important opportunistic infections in people with HIV-1 (PWH). While active Tuberculosis (TB) leads to rapid progression of immunodeficiency in PWH, the interaction between MTB and HIV-1 during the asymptomatic phase of both infections remains poorly understood. In a cohort of individuals with HIV (PWH) with and without suppressed HIV-1 viral load, the transcriptomic profiles of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) clustered in individuals infected with Mycobacterium tuberculosis (MTB) compared to carefully matched controls. Subsequent functional annotation analysis disclosed alterations in the IL-6, TNF, and KRAS pathways. Notably, MTB-associated genes demonstrated an inverse correlation with HIV-1 viremia, evident at both on individual gene level and when employed as a gene score. In sum, our data show that MTB infection in PWH is associated with a shift in the activation state of the immune system, displaying an inverse relationship with HIV-1 viral load. These results could provide an explanation for the observed increased antiretroviral control associated with MTB infection in PWH.

Abstract Background Fatty liver index (FLI) and hepatic steatosis index (HSI) are serological scores used to detect liver steatosis. However, their diagnostic performance in people with HIV (PWH) remains unclear. We performed an external validation of FLI and HSI in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Methods We systematically performed vibration controlled transient elastography (VCTE) among SHCS participants at Bern University Hospital between November 2019 and August 2021. Individuals with viral hepatitis and pregnant women were excluded. We defined liver steatosis as controlled attenuation parameter (CAP) ≥248dB/m using VCTE. Model discrimination was assessed using the c-index, and model calibration using calibration plots. A decision curve analysis was performed to compare the clinical usefulness of both scores. Results Of 321 participants, 91 (28.4%) were female, median age was 51.4 years (interquartile range 42-59), 230 (71.7%) were Caucasian, and 164 (51.1%) had a body mass index >25kg/m2. VCTE-confirmed liver steatosis was present in 158 (49.2%) participants. Overall, 125 individuals (38.9%) had an FLI ≥60, and 128 (39.9%) had an HSI ≥36. At these cut-offs, the c-index to diagnose liver steatosis was 0.85 for FLI (95% confidence interval [CI] 0.80-0.89), and 0.78 for HSI (95% CI 0.73-0.83). Whereas FLI was well calibrated, HSI overestimated the risk for steatosis. Both models showed a positive net benefit, with FLI having a greater net benefit compared with HSI. Conclusions FLI and HSI are valid tools to detect liver steatosis in PWH. FLI should be the preferred score, given its better performance and greater clinical usefulness.

People with HIV may report neurocognitive complaints, with or without associated neurocognitive impairment, varying between individuals and populations. While the HIV genome could play a major role, large systematic viral genome-wide screens to date are lacking. The Swiss HIV Cohort Study biannually enquires neurocognitive complaints. We quantified broad-sense heritability estimates using partial 'pol' sequences from the Swiss HIV Cohort Study resistance database and performed a viral near full-length genome-wide association study for the longitudinal area under the curve of neurocognitive complaints. We performed all analysis (i) restricted to HIV Subtype B and (ii) including all HIV subtypes. From 8547 people with HIV with neurocognitive complaints, we obtained 6966 partial 'pol' sequences and 2334 near full-length HIV sequences. Broad-sense heritability estimates for presence of memory loss complaints ranged between 1% and 17% (Subtype B restricted 1-22%) and increased with the stringency of the phylogenetic distance thresholds. The genome-wide association study revealed one amino acid (Env L641E), after adjusting for multiple testing, positively associated with memory loss complaints (

Abstract Background Most individuals on combination antiretroviral therapy (ART) have HIV plasma viral loads below the limit of detection. However, episodes of low-level viremia (LLV) are observed in subsets of individuals, risk factors and clinical significance of which remain debated. Methods We included participants enrolled in the Swiss HIV Cohort Study, starting ART between July 1999 and April 2023, with HIV RNA <200 copies/ml six months post ART initiation. Using longitudinally collected data, we applied a time-updated Cox proportional hazards model to determine the association of LLV with the risk of subsequent viral failure, defined as ≥200 copies/ml. LLV was quantified by the time-updated area under the curve (AUC) of HIV RNA values, segmented into categories undetectable, and based on AUC tertiles into low, intermediate, and high. Results We included 8’132 participants with a total of 49’579 person-years of follow-up. Median follow-up time was 4.7 years, and median number of HIV RNA measurements was 16. Participants had a median age of 38 years, 75.9% were male, 74.4% had white ethnicity, and 45.9% had HIV-1 subtype B. LLV was associated with an increased risk for subsequent viral failure, with the highest LLV category showing the strongest association (hazard ratio = 3.3 compared to undetectable viral load) among all included variables including ethnicity, age, and ART. Conclusions LLV was strongly associated with the risk for subsequent viral failure, even after adjusting for demographic and clinical characteristics, including adherence and treatment regimen. The detection of LLV should prompt appropriate measures to decrease the risk of subsequent viral failure.