PB
Paulette Barahona
Author with expertise in Sarcoma Research and Treatment
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(100% Open Access)
Cited by:
3
h-index:
8
/
i10-index:
6
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Precision-guided treatment in high-risk pediatric cancers

Loretta Lau et al.Jun 6, 2024
+41
A
S
L
Recent research showed that precision medicine can identify new treatment strategies for patients with childhood cancers. However, it is unclear which patients will benefit most from precision-guided treatment (PGT). Here we report consecutive data from 384 patients with high-risk pediatric cancer (with an expected cure rate of less than 30%) who had at least 18 months of follow-up on the ZERO Childhood Cancer Precision Medicine Program PRecISion Medicine for Children with Cancer (PRISM) trial. A total of 256 (67%) patients received PGT recommendations and 110 (29%) received a recommended treatment. PGT resulted in a 36% objective response rate and improved 2-year progression-free survival compared with standard of care (26% versus 12%; P = 0.049) or targeted agents not guided by molecular findings (26% versus 5.2%; P = 0.003). PGT based on tier 1 evidence, PGT targeting fusions or commenced before disease progression had the greatest clinical benefit. Our data show that PGT informed by comprehensive molecular profiling significantly improves outcomes for children with high-risk cancers. ClinicalTrials.gov registration: NCT03336931.
0
Citation3
0
Save
1

Comprehensive multi-platform tyrosine kinase profiling reveals novel actionable FGFR aberrations across pediatric and AYA sarcomas

Ashleigh Fordham et al.Jul 21, 2023
+29
C
L
A
Abstract No targeted agents are approved for pediatric sarcomas. Tyrosine kinase (TK) inhibitors represent attractive therapeutic candidates, however, beyond rare TK-activating fusions or mutations, predictive biomarkers are lacking. RNA overexpression of TKs is more commonly observed in pediatric sarcomas, however, an unresolved question is when upregulated TK expression is associated with kinase activation and signaling dependence. We explored the TK molecular landscape of 107 sarcoma patients from the ZERO Childhood Cancer precision medicine program using whole genomic and transcriptomic sequencing. Phosphoproteomic analyses of tyrosine phosphorylation (pY) and functional in vitro and in vivo assays were also performed in cell lines and patient-derived xenografts (PDXs). Our integrated analysis shows that although novel genomic driver lesions are rare, they are present and therapeutically actionable in selected patients as exemplified by a novel LSM1-FGFR1 fusion identified in an osteosarcoma patient. We further show that in certain contexts, TK expression data can be used to indicate TK pathway activity and predict TK-inhibitor sensitivity. We exemplify the utility of FGFR-inhibitors in PAX3-FOXO1 fusion-positive rhabdomyosarcomas (FP-RMS) mediated by high FGFR4 and FGF8 RNA expression levels, and overt activation of FGFR4 (FGFR4_pY). We demonstrate marked tumor growth inhibition in all FP-RMS PDXs treated with single agent FGF401 (FGFR4-specific inhibitor) and single agent lenvatinib (multi-kinase FGFR-inhibitor). Clinical benefit of lenvatinib in a relapsed metastatic FP-RMS patient further exemplifies that FGFR-inhibitors deserve additional investigation in FP-RMS patients. Statement of significance Our multi-omic interrogation of sarcomas in the ZERO Childhood Cancer program illustrates how an RNA-expression biomarker signature ( FGFR4+/FGF8+ ) in association with FGFR4 activation identifies that PAX3-FOXO1 -positive rhabdomyosarcoma patients could benefit from FGFR-inhibitors.