Despite the recent increase in our understanding of the development of pain processing, it is still not known whether premature infants are capable of processing pain at a cortical level. In this study, changes in cerebral oxygenation over the somatosensory cortex were measured in response to noxious stimulation using real-time near-infrared spectroscopy in 18 infants aged between 25 and 45 weeks postmenstrual age. The noxious stimuli were heel lances performed for routine blood sampling; no blood tests were performed solely for the purpose of the study. Noxious stimulation produced a clear cortical response, measured as an increase in total hemoglobin concentration [HbT] in the contralateral somatosensory cortex, from 25 weeks (mean Δ[HbT] = 7.74 μmol/L; SE, 1.10). Cortical responses were significantly greater in awake compared with sleeping infants, with a mean difference of 6.63 μmol/L [95% confidence interval (CI) limits: 2.35, 10.91 μmol/L; mean age, 35.2 weeks]. In awake infants, the response in the contralateral somatosensory cortex increased with age (regression coefficient, 0.698 μmol/L/week; 95% CI limits: 0.132, 1.265 μmol/L/week) and the latency decreased with age (regression coefficient, −0.9861 μmol/L/week; 95% CI limits: −1.5361, −0.4361 μmol/L/week; age range, 25–38 weeks). The response was modality specific because no response was detected after non-noxious stimulation of the heel, even when accompanied by reflex withdrawal of the foot. We conclude that noxious information is transmitted to the preterm infant cortex from 25 weeks, highlighting the potential for both higher-level pain processing and pain-induced plasticity in the human brain from a very early age.

BackgroundMany infants admitted to hospital undergo repeated invasive procedures. Oral sucrose is frequently given to relieve procedural pain in neonates on the basis of its effect on behavioural and physiological pain scores. We assessed whether sucrose administration reduces pain-specific brain and spinal cord activity after an acute noxious procedure in newborn infants.MethodsIn this double-blind, randomised controlled trial, 59 newborn infants at University College Hospital (London, UK) were randomly assigned to receive 0·5 mL 24% sucrose solution or 0·5 mL sterile water 2 min before undergoing a clinically required heel lance. Randomisation was by a computer-generated randomisation code, and researchers, clinicians, participants, and parents were masked to the identity of the solutions. The primary outcome was pain-specific brain activity evoked by one time-locked heel lance, recorded with electroencephalography and identified by principal component analysis. Secondary measures were baseline behavioural and physiological measures, observational pain scores (PIPP), and spinal nociceptive reflex withdrawal activity. Data were analysed per protocol. This study is registered, number ISRCTN78390996.Findings29 infants were assigned to receive sucrose and 30 to sterilised water; 20 and 24 infants, respectively, were included in the analysis of the primary outcome measure. Nociceptive brain activity after the noxious heel lance did not differ significantly between infants who received sucrose and those who received sterile water (sucrose: mean 0·10, 95% CI 0·04–0·16; sterile water: mean 0·08, 0·04–0·12; p=0·46). No significant difference was recorded between the sucrose and sterile water groups in the magnitude or latency of the spinal nociceptive reflex withdrawal recorded from the biceps femoris of the stimulated leg. The PIPP score was significantly lower in infants given sucrose than in those given sterile water (mean 5·8, 95% CI 3·7–7·8 vs 8·5, 7·3–9·8; p=0·02) and significantly more infants had no change in facial expression after sucrose administration (seven of 20 [35%] vs none of 24; p<0·0001).InterpretationOur data suggest that oral sucrose does not significantly affect activity in neonatal brain or spinal cord nociceptive circuits, and therefore might not be an effective analgesic drug. The ability of sucrose to reduce clinical observational scores after noxious events in newborn infants should not be interpreted as pain relief.FundingMedical Research Council.

When and how infants begin to discriminate noxious from innocuous stimuli is a fundamental question in neuroscience [1Anand K.J. Aranda J.V. Berde C.B. Buckman S. Capparelli E.V. Carlo W. Hummel P. Johnston C.C. Lantos J. Tutag-Lehr V. et al.Summary proceedings from the neonatal pain-control group.Pediatrics. 2006; 117: S9-S22Crossref PubMed Scopus (5) Google Scholar]. However, little is known about the development of the necessary cortical somatosensory functional prerequisites in the intact human brain. Recent studies of developing brain networks have emphasized the importance of transient spontaneous and evoked neuronal bursting activity in the formation of functional circuits [2Blankenship A.G. Feller M.B. Mechanisms underlying spontaneous patterned activity in developing neural circuits.Nat. Rev. Neurosci. 2010; 11: 18-29Crossref PubMed Scopus (518) Google Scholar, 3Khazipov R. Luhmann H.J. Early patterns of electrical activity in the developing cerebral cortex of humans and rodents.Trends Neurosci. 2006; 29: 414-418Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (368) Google Scholar]. These neuronal bursts are present during development and precede the onset of sensory functions [4Colonnese M.T. Kaminska A. Minlebaev M. Milh M. Bloem B. Lescure S. Moriette G. Chiron C. Ben-Ari Y. Khazipov R. A conserved switch in sensory processing prepares developing neocortex for vision.Neuron. 2010; 67: 480-498Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (185) Google Scholar, 5Tritsch N.X. Yi E. Gale J.E. Glowatzki E. Bergles D.E. The origin of spontaneous activity in the developing auditory system.Nature. 2007; 450: 50-55Crossref PubMed Scopus (401) Google Scholar]. Their disappearance and the emergence of more adult-like activity are therefore thought to signal the maturation of functional brain circuitry [2Blankenship A.G. Feller M.B. Mechanisms underlying spontaneous patterned activity in developing neural circuits.Nat. Rev. Neurosci. 2010; 11: 18-29Crossref PubMed Scopus (518) Google Scholar, 4Colonnese M.T. Kaminska A. Minlebaev M. Milh M. Bloem B. Lescure S. Moriette G. Chiron C. Ben-Ari Y. Khazipov R. A conserved switch in sensory processing prepares developing neocortex for vision.Neuron. 2010; 67: 480-498Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (185) Google Scholar]. Here we show the changing patterns of neuronal activity that underlie the onset of nociception and touch discrimination in the preterm infant. We have conducted noninvasive electroencephalogram (EEG) recording of the brain neuronal activity in response to time-locked touches and clinically essential noxious lances of the heel in infants aged 28–45 weeks gestation. We show a transition in brain response following tactile and noxious stimulation from nonspecific, evenly dispersed neuronal bursts to modality-specific, localized, evoked potentials. The results suggest that specific neural circuits necessary for discrimination between touch and nociception emerge from 35–37 weeks gestation in the human brain.

Abstract Preterm infants undergo substantial neurosensory development in the first weeks after birth. Infants born prematurely are more likely to have long-term adverse neurological outcomes and early detection of abnormal brain development is essential for timely interventions. We investigated whether sensory-evoked cortical potentials could be used to accurately estimate the age of an infant. Such a model could be used to identify infants who deviate from normal neurodevelopment by comparing the brain age to the infant’s postmenstrual age (PMA). Infants aged between 28- and 40-weeks PMA from a training and test sample (consisting of 101 and 65 recording sessions in 82 and 14 infants, respectively) received trains of approximately 10 visual and 10 tactile stimuli (interstimulus interval approximately 10 seconds). PMA could be predicted accurately from the magnitude of the evoked responses (training set mean absolute error (MAE and 95% confidence intervals): 1.41 [1.14; 1.74] weeks, p = 0.0001; test set MAE: 1.55 [1.21; 1.95] weeks, p = 0.0002. Moreover, we show with two examples that brain age, and the deviations between brain age and PMA, may be biologically and clinically meaningful. By firstly demonstrating that brain age is correlated with a measure known to relate to maturity of the nervous system (based on animal and human literature, the magnitude of reflex withdrawal is used) and secondly by linking brain age to long-term neurological outcomes, we show that brain age deviations are related to biologically meaningful individual differences in the rate of functional nervous system maturation rather than noise generated by the model. In summary, we demonstrate that sensory-evoked potentials are predictive of age in premature infants. It takes less than 5 minutes to collect the stimulus electroencephalographic data required for our model, hence, increasing its potential utility in the busy neonatal care unit. This model could be used to detect abnormal development of infant’s response to sensory stimuli in their environment and may be predictive of later life abnormal neurodevelopmental outcome.