Significance The ability to identify a specific cancer using minimally invasive biopsy holds great promise for improving diagnosis and prognosis. We evaluated the utility of DNA methylation profiles for differentiating tumors and normal tissues for four common cancers (lung, breast, colon, and liver) and found that they could differentiate cancerous tissue from normal tissue with >95% accuracy. This signature also correctly identified 19 of 20 breast cancer metastases and 29 of 30 colorectal cancer metastases to the liver. We report that methylation patterns can predict the prognosis and survival, with good correlation between differential methylation of CpG sites and expression of cancer-associated genes. Their findings demonstrate the utility of methylation biomarkers for the molecular characterization, diagnosis, and prognosis of cancer.

Experimental ocular hypertension induces senescence of retinal ganglion cells (RGCs) that mimicks events occurring in human glaucoma. Senescence-related chromatin remodeling leads to profound transcriptional changes including the upregulation of a subset of genes that encode multiple proteins collectively referred to as the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Emerging evidence suggests that the presence of these proinflammatory and matrix-degrading molecules has deleterious effects in a variety of tissues. In the current study, we demonstrated in a transgenic mouse model that early removal of senescent cells induced upon elevated intraocular pressure (IOP) protects unaffected RGCs from senescence and apoptosis. Visual evoked potential (VEP) analysis demonstrated that remaining RGCs are functional and that the treatment protected visual functions. Finally, removal of endogenous senescent retinal cells after IOP elevation by a treatment with senolytic drug dasatinib prevented loss of retinal functions and cellular structure. Senolytic drugs may have the potential to mitigate the deleterious impact of elevated IOP on RGC survival in glaucoma and other optic neuropathies.

Abstract Precise spatio-temporal expression of genes in organogenesis is regulated by the coordinated interplay of DNA elements such as promoter and enhancers present in the regulatory region of a given locus. POU1F1 transcription factor plays a crucial role in the development of somatotrophs, lactotrophs and thyrotrophs in the anterior pituitary gland, and in maintaining high expression of growth hormone, prolactin and TSH. In mouse, expression of POU1F1 is controlled by a region fenced by two CTCF sites, containing 5 upstream enhancer elements, designated E-A (5’ to 3’). We performed comparative sequence analysis of this regulatory region and discovered that three elements, B, C and E, are present in all vertebrate groups except Agnatha. One very long (>2kb) element (A) is unique to mammals suggesting a specific change in regulation of the gene in this group. Using DNA accessibility assay (ATAC-seq) we showed that conserved elements in anterior pituitary of four non-mammals are open, suggesting functionality as regulatory elements. We showed that, in many non-mammalian vertebrates, an additional upstream exon closely follows element E, leading to alternatively spliced transcripts. Here, element E functions as an alternative promoter, but in mammals this feature is lost, suggesting that conversion of alternative promoter to enhancer could be one evolutionary mechanism for enhancer birth. Our work shows that regulation of POU1F1 changed markedly during the course of vertebrate evolution, use of a small number of enhancer elements combined with alternative promoters in non-mammalian vertebrates being replaced by use of a unique combination of enhancers in mammals.

Suicide is a significant public health concern globally, with its varying rates influenced by numerous factors, including seasonal changes. Online search behaviors, particularly searches related to suicide and mental health, have been proposed as real-time indicators of suicidal ideation in populations. In this study, a cross-sectional time series analysis was conducted, utilizing data on suicide attempts from the Polish Police Headquarters and online search behavior from Google Trends over a decade. Suicide attempt data were analyzed alongside the frequency of Google searches for suicide-related keywords derived from the Polish Corpus of Suicide Notes. A total of 66 keywords were selected for analysis to identify seasonal trends and patterns in search behavior. The study employed linear regression, Seasonal Mann-Kendall tests, and TBATS models to analyze the data. Suicide rates show seasonal patterns, peaking in warmer months. However, keyword searches did not strongly correlate with peak suicide months. This study enhances our understanding of suicide-related search trends and their potential connection to suicide rates. It suggests avenues for more effective prevention efforts and the potential for future algorithms to predict suicide rates and identify at-risk groups.

Abstract Misinformation surrounding crises poses a significant challenge for public institutions. Understanding the relative effectiveness of different types of interventions to counter misinformation, and which segments of the population are most and least receptive to them, is crucial. We conducted a preregistered online experiment involving 5228 participants from Germany, Greece, Ireland, and Poland. Participants were exposed to misinformation on climate change or COVID-19. In addition, they were pre-emptively exposed to a prebunk, warning them of commonly used misleading strategies, before encountering the misinformation, or were exposed to a debunking intervention afterwards. The source of the intervention (i.e. the European Commission) was either revealed or not. The findings show that both interventions change four variables reflecting vulnerability to misinformation in the expected direction in almost all cases, with debunks being slightly more effective than prebunks. Revealing the source of the interventions did not significantly impact their overall effectiveness. One case of undesirable effect heterogeneity was observed: debunks with revealed sources were less effective in decreasing the credibility of misinformation for people with low levels of trust in the European Union (as elicited in a post-experimental questionnaire). While our results mostly suggest that the European Commission, and possibly other public institutions, can confidently debunk and prebunk misinformation regardless of the trust level of the recipients, further evidence on this is needed.

Methylation of the regulatory region of the Elongation Of Very Long Chain Fatty Acids-Like 2 ( ELOVL2 ) gene, an enzyme involved in elongation of long-chain polyunsaturated fatty acids, is one of the most robust biomarkers of human age, but the critical question of whether ELOVL2 plays a functional role in molecular aging has not been resolved. Here, we report that Elovl2 regulates age-associated functional and anatomical aging in vivo , focusing on mouse retina, with direct relevance to age-related eye diseases. We show that an age-related decrease in Elovl2 expression is associated with increased DNA methylation of its promoter. Reversal of Elovl2 promoter hypermethylation in vivo through intravitreal injection of 5-Aza-2’-deoxycytidine (5-aza-dc) leads to increased Elovl2 expression and rescue of age-related decline in visual function. Mice carrying a point mutation C234W that disrupts Elovl2 -specific enzymatic activity show electrophysiological characteristics of premature visual decline, as well as early appearance of autofluorescent deposits, well-established markers of aging in the mouse retina. Finally, we find deposits underneath the retinal pigment epithelium in Elovl2 mutant mice, containing components of complement system and lipid metabolism. These findings indicate that ELOVL2 activity regulates aging in mouse retina, provide a molecular link between polyunsaturated fatty acids elongation and visual functions, and suggest novel therapeutic strategies for treatment of age-related eye diseases.