Summary Abnormal intracellular accumulation of Tau aggregates is a hallmark of Alzheimer’s disease (AD) and other Tauopathies, such as Frontotemporal dementia (FTD), which can be caused by mutations of Tau. Mutated and pathological Tau can undergo a range of post-translational modifications (PTMs) that might trigger or modulate disease pathology. Recent studies indicate that modification of wild type Tau by S mall u biquitin-like m odifier SUMO isoform 1 (SUMO1) controls Tau hyperphosphorylation and aggregation, suggesting that SUMOylation acts as a central regulator of Tau’s biochemical properties. Besides SUMO1, Tau is modified by SUMO2/3, however the consequences of this modification have not been investigated. Here, using viral approaches on primary hippocampal neurons, transgenic mice expressing mutant Tau and SUMO2, and iPSC-derived neurons from FTD patients, we evaluated whether SUMO2/3 conjugation modifies the neurodegenerative disease pathology associated with the aggregation-prone mutant Tau P301L, P301S, and R406W variants. We found that mutant forms of Tau are targets of SUMO2/3, and SUMO2/3 conjugation is neuroprotective. Importantly, expression of mutant Tau is accompanied by a significant reduction of SUMO2/3 conjugation levels, and restoring levels of SUMO2 reduces mutant Tau aggregation and phosphorylation in all model systems Furthermore, overexpression of SUMO2 restores levels of pre- and post-synaptic markers, associated with a complete rescue of the LTP and memory deficits in transgenic mice expressing mutant Tau. These findings bring to light the potential therapeutic implication of manipulating SUMO conjugation to detoxify Tau through PTM-based approaches.

Abstract Impaired synaptic plasticity and progressive memory deficits are major hallmarks of Alzheimer’s disease (AD). Hippocampal mRNA translation, required for memory consolidation, is defective in AD. Here, we show that systemic treatment with ( 2R,6R )- hydroxynorketamine (HNK), an active metabolite of the antidepressant ketamine, prevented deficits in hippocampal mRNA translation, long-term potentiation (LTP) and memory induced by AD-linked amyloid-β oligomers (AβOs) in mice. HNK activated hippocampal extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), mechanistic target of rapamycin (mTOR), and p70S6 kinase 1 (S6K1)/ribosomal protein S6 (S6), which promote protein synthesis and synaptic plasticity. Stimulation of S6 phosphorylation by HNK was mTORC1-dependent, while rescue of hippocampal LTP and memory in HNK-treated AβO-infused mice was ERK1/2-dependent and, partially, mTORC1- dependent. Remarkably, treatment with HNK corrected LTP and memory deficits in aged APP/PS1 mice. Transcriptomic analysis further showed that HNK rescued signaling pathways that are aberrant in APP/PS1 mice, including inflammatory and hormonal responses, and programmed cell death. Taken together, our findings demonstrate that HNK induces signaling and transcriptional responses that correct deficits in hippocampal synaptic plasticity and memory in AD mouse models. These results raise the prospect that HNK could serve as a therapeutic to prevent or reverse memory decline in AD.

Abstract INTRODUCTION Impaired brain protein synthesis, synaptic plasticity, and memory are major hallmarks of Alzheimer's disease (AD). The ketamine metabolite ( 2R,6R )‐hydroxynorketamine (HNK) has been shown to modulate protein synthesis, but its effects on memory in AD models remain elusive. METHODS We investigated the effects of HNK on hippocampal protein synthesis, long‐term potentiation (LTP), and memory in AD mouse models. RESULTS HNK activated extracellular signal‐regulated kinase 1/2 (ERK1/2), mechanistic target of rapamycin (mTOR), and p70S6 kinase 1 (S6K1)/ribosomal protein S6 signaling pathways. Treatment with HNK rescued hippocampal LTP and memory deficits in amyloid‐β oligomers (AβO)‐infused mice in an ERK1/2‐dependent manner. Treatment with HNK further corrected aberrant transcription, LTP and memory in aged APP/PS1 mice. DISCUSSION Our findings demonstrate that HNK induces signaling and transcriptional responses that correct synaptic and memory deficits in AD mice. These results raise the prospect that HNK could serve as a therapeutic approach in AD. Highlights The ketamine metabolite HNK activates hippocampal ERK/mTOR/S6 signaling pathways. HNK corrects hippocampal synaptic and memory defects in two mouse models of AD. Rescue of synaptic and memory impairments by HNK depends on ERK signaling. HNK corrects aberrant transcriptional signatures in APP/PS1 mice.