Gliomas are common malignant neoplasms of the central nervous system. Among the major subtypes of gliomas, oligodendrogliomas are distinguished by their remarkable sensitivity to chemotherapy, with approximately two thirds of anaplastic (malignant) oligodendrogliomas responding dramatically to combination treatment with procarbazine, lomustine, and vincristine (termed PCV). Unfortunately, no clinical or pathologic feature of these tumors allows accurate prediction of their response to chemotherapy. Anaplastic oligodendrogliomas also are distinguished by a unique constellation of molecular genetic alterations, including coincident loss of chromosomal arms 1p and 19q in 50%-70% of tumors. We have hypothesized that these or other specific genetic changes might predict the response to chemotherapy and prognosis in patients with anaplastic oligodendrogliomas. Therefore, we have analyzed molecular genetic alterations involving chromosomes 1p, 10q, and 19q and the TP53 (on chromosome 17p) and CDKN2A (on chromosome 9p) genes, in addition to clinicopathologic features in 39 patients with anaplastic oligodendrogliomas for whom chemotherapeutic response and survival could be assessed.Allelic loss (or loss of heterozygosity) of chromosome 1p is a statistically significant predictor of chemosensitivity, and combined loss involving chromosomes 1p and 19q is statistically significantly associated with both chemosensitivity and longer recurrence-free survival after chemotherapy. Moreover, in both univariate and multivariate analyses, losses involving both chromosomes 1p and 19q were strongly associated with longer overall survival, whereas CDKN2A gene deletions and ring enhancement (i.e., contrast enhancement forming a rim around the tumor) on neuroimaging were associated with a significantly worse prognosis. The inverse relationship between CDKN2A gene deletions and losses of chromosomes 1p and 19q further implies that these differential clinical behaviors reflect two independent genetic subtypes of anaplastic oligodendroglioma. These results suggest that molecular genetic analysis may aid therapeutic decisions and predict outcome in patients with anaplastic oligodendrogliomas.

The human TAR DNA-binding protein (TDP43) colocalizes with ubiquitinated inclusions in motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). TDP43 is both a DNA-binding protein with a nuclear export sequence that interacts with (TG)nTm elements in DNA and an RNA-binding protein that interacts with (UG)6–12 motifs in single–stranded RNA. In control motor neurons, TDP43 was almost exclusively nuclear, whereas in ALS spinal motor neurons, TDP43 was predominantly localized to the cytosol and not the nucleus. TDP43 was observed as punctuate immunoreactivity and as dense skeins, with and without ubiquitinization. We observed that TDP43 stabilizes the human low molecular weight (hNFL) mRNA through a direct interaction with the 3′UTR. TDP43 is a unique hNFL mRNA-binding protein that is altered in its somatotopic localization in ALS spinal motor neurons and potentially contributes to the formation of NF aggregates in ALS through alterations in NF stoichiometry.

Abstract The role of non-coding regulatory elements and how they might contribute to tissue type specificity of disease phenotypes is poorly understood. Autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD) is a fatal, adult-onset, neurological disorder that is characterized by extensive CNS demyelination. Most cases of ADLD are caused by tandem genomic duplications involving the lamin B1 gene ( LMNB1 ) while a small subset are caused by genomic deletions upstream of the gene. Utilizing data from recently identified families that carry LMNB1 gene duplications but do not exhibit demyelination, ADLD patient tissues, CRISPR modified cell lines and mouse models, we have identified a novel silencer element that is lost in ADLD patients and that specifically targets overexpression to oligodendrocytes. This element consists of CTCF binding sites that mediate three-dimensional chromatin looping involving the LMNB1 and the recruitment of the PRC2 repressor complex. Loss of the silencer element in ADLD identifies a previously unknown role for silencer elements in tissue specificity and disease causation.

Neuroinflammation in utero may contribute to brain injury resulting in life long neurological disabilities. The pivotal role of the efferent cholinergic anti-inflammatory pathway (CAP) in controlling inflammation has been described in adults, but its importance in the fetus is unknown. Moreover, it is unknown whether CAP may also exert anti-inflammatory effects on the brain via CAP's afferent component of the vagus nerve. Based on multiple clinical studies in adults and our own work in fetal autonomic nervous system, we gauged the degree of CAP activity in vivo using heart rate variability measures reflecting fluctuations in vagus nerve activity. Measuring microglial activation in the ovine fetal brain near-term, we show in vivo that afferent fetal CAP may translate increased vagal cholinergic signaling into suppression of cerebral inflammation in response to near-term hypoxic acidemia as might occur during labour. Our findings suggest a new control mechanism of fetal neuroinflammation via the vagus nerve, providing novel possibilities for its non-invasive monitoring in utero and for targeted treatment.

An abstract is not available for this content so a preview has been provided. Please use the Get access link above for information on how to access this content.