MM
Maura Mobilia
Author with expertise in Cholesterol-lowering Treatment
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(67% Open Access)
Cited by:
0
h-index:
1
/
i10-index:
0
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
2

Enhancement of High-Density Lipoprotein-Associated Protease Inhibitor Activity Prevents Atherosclerosis Progression

Maura Mobilia et al.Aug 7, 2023
Abstract Background Inflammatory cells within atherosclerotic lesions secrete various proteolytic enzymes that contribute to lesion progression and destabilization, increasing the risk for an acute cardiovascular event. The relative contributions of specific proteases to atherogenesis is not well understood. Elastase is a serine protease, secreted by macrophages and neutrophils, that may contribute to the development of unstable plaque. We have previously reported interaction of endogenous protease-inhibitor proteins with high-density lipoprotein (HDL), including alpha-1-antitrypsin, an inhibitor of elastase. These findings support a potential role for HDL as an endogenous modulator of protease activity. In this study, we test the hypothesis that enhancement of HDL-associated elastase inhibitor activity is protective against atherosclerotic lesion progression. Methods We designed an HDL-targeting protease inhibitor (HTPI) that binds to HDL and confers elastase inhibitor activity. Lipoprotein binding and the impact of HTPI on atherosclerosis was examined using mouse models. Results HTPI is a small (1.6 kDa) peptide with an elastase inhibitor domain, a soluble linker, and an HDL-targeting domain. When incubated with human plasma ex vivo , HTPI predominantly binds to HDL. Intravenous administration of HTPI to mice resulted in its binding to plasma HDL and increased elastase inhibitor activity on isolated HDL. Accumulation of HTPI within plaque was observed after systemic administration to Apoe -/- mice. To examine the effect of HTPI treatment on atherosclerosis, prevention and progression studies were performed using Ldlr -/- mice fed Western diet. In both study designs, HTPI-treated mice had reduced lipid deposition in plaque. Histology and immunofluorescence staining of aortic root sections were used to examine the impact of HTPI on lesion morphology and inflammatory features. Conclusions These data support the hypothesis that HDL-associated anti-elastase activity can improve the atheroprotective potential of HDL and highlight the potential utility of HDL enrichment with anti-protease activity as an approach for stabilization of atherosclerotic lesions.
0

Abstract 118: Dennd5b Affects Dietary Lipid Absorption And Metabolism In Male And Female Mice

Khaga Neupane et al.May 1, 2024
Background: Dietary lipid absorption by the intestine is essential for systemic lipid homeostasis. We previously demonstrated a role for Dennd5b in intestinal lipid absorption. In humans, DENND5B gene variants are correlated with BMI in females, but not males. Female Dennd5b -/- mice have reduced appearance of dietary triacylglyceride (TAG) in plasma and are resistant to diet-induced obesity, however, the metabolic impact of Dennd5b -/- in male mice has not been reported. In this study, we test the hypothesis that the Dennd5b -/- mouse model recapitulates the sex disparity observed in humans with DENND5B polymorphisms. We also investigate the fate of unsecreted intestinal TAG in this model of impaired dietary lipid absorption. Methods and Results: A non-absorbable fatty acid (FA) tracer was used to quantify the impact of Dennd5b -deficiency on lipid absorption in male and female mice (n=7-9 mice/genotype/sex). We observed significant, but relatively modest, reductions in lipid absorption efficiency in Dennd5b -/- mice in both sexes, despite a complete absence of plasma TAG after oil gavage. We hypothesized that this was due to metabolic utilization of TAG by enterocytes. Metabolic cage studies showed that both wildtype and Dennd5b -/- mice shift toward utilization of FAs when fed high-fat diet and Seahorse analysis revealed altered metabolic activity in Dennd5b -/- intestinal tissue. Electron microscopy (EM) revealed large electron dense structures that resemble autophagosomes in Dennd5b -/- enterocytes. Western blots detected altered Lc3 levels in Dennd5b -/- intestine, implicating autophagy. RNA sequencing of intestinal tissue detected changes in expression of genes involved in beta oxidation and EM imaging revealed altered mitochondrial morphology in Dennd5b -/- enterocytes. Conclusions: We conclude that autophagy contributes to degradation of unsecreted TAG in the Dennd5b -/- enterocytes, liberating free FAs which are utilized in mitochondrial oxidation. The sexually dimorphic effect of Dennd5b does not appear to be as prominent in mice as it is in humans. Overall, our findings demonstrate that Dennd5b plays a critical role in TAG secretion by intestinal tissue and that disruption of this process can impact systemic metabolism in both sexes.