The microbiota comprises the microorganisms that live in close contact with the host, with mutual benefit for both counterparts. The contribution of the gut microbiota to the emergence of castration-resistant prostate cancer (CRPC) has not yet been addressed. We found that androgen deprivation in mice and humans promotes the expansion of defined commensal microbiota that contributes to the onset of castration resistance in mice. Specifically, the intestinal microbial community in mice and patients with CRPC was enriched for species capable of converting androgen precursors into active androgens. Ablation of the gut microbiota by antibiotic therapy delayed the emergence of castration resistance even in immunodeficient mice. Fecal microbiota transplantation (FMT) from CRPC mice and patients rendered mice harboring prostate cancer resistant to castration. In contrast, tumor growth was controlled by FMT from hormone-sensitive prostate cancer patients and Prevotella stercorea administration. These results reveal that the commensal gut microbiota contributes to endocrine resistance in CRPC by providing an alternative source of androgens.

Abstract Inflammation is a hallmark of cancer 1 . In patients with cancer, peripheral blood myeloid expansion, indicated by a high neutrophil-to-lymphocyte ratio, associates with shorter survival and treatment resistance across malignancies and therapeutic modalities 2–5 . Whether myeloid inflammation drives progression of prostate cancer in humans remain unclear. Here we show that inhibition of myeloid chemotaxis can reduce tumour-elicited myeloid inflammation and reverse therapy resistance in a subset of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). We show that a higher blood neutrophil-to-lymphocyte ratio reflects tumour myeloid infiltration and tumour expression of senescence-associated mRNA species, including those that encode myeloid-chemoattracting CXCR2 ligands. To determine whether myeloid cells fuel resistance to androgen receptor signalling inhibitors, and whether inhibiting CXCR2 to block myeloid chemotaxis reverses this, we conducted an investigator-initiated, proof-of-concept clinical trial of a CXCR2 inhibitor (AZD5069) plus enzalutamide in patients with metastatic CRPC that is resistant to androgen receptor signalling inhibitors. This combination was well tolerated without dose-limiting toxicity and it decreased circulating neutrophil levels, reduced intratumour CD11b + HLA-DR lo CD15 + CD14 − myeloid cell infiltration and imparted durable clinical benefit with biochemical and radiological responses in a subset of patients with metastatic CRPC. This study provides clinical evidence that senescence-associated myeloid inflammation can fuel metastatic CRPC progression and resistance to androgen receptor blockade. Targeting myeloid chemotaxis merits broader evaluation in other cancers.

Abstract DNA is a potent damage-associated molecular pattern signaling that, once in the extracellular space, triggers the activation of the innate immune system. Here we find that senescent cells release mtDNA to both the cytosol and the extracellular space. In cells undergoing cellular senescence, the release of mtDNA precedes that of nuclear DNA resulting in the activation of the cGAS/STING pathway and establishment of cellular senescence. Intriguingly, by exploiting co-culture and in vivo cross-species experiments, we show that extracellular mtDNA released by senescent tumors cells is specifically captured by polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) in the tumor microenvironment (TME). Mechanistically we find that PMN-MDSCs uptake mtDNA to enhance their immunosuppressive ability. Pharmacological inhibition of mtDNA released from senescent tumor cells blocks the PMN-MDSCs immunosuppressive activity, improving the efficacy of therapy-induced senescence (TIS) in cancer. These results reveal the crucial role of mtDNA in initiating cellular senescence and immunosuppression independently of the SASP. Thus, targeting mtDNA release-mediated pathway may hold promise to reprogram the immune suppressive microenvironment in patients treated with chemotherapy.