In mammalian cells, DNA methylation on the fifth position of cytosine (5mC) plays an important role as an epigenetic mark. However, DNA methylation was considered to be absent in C. elegans because of the lack of detectable 5mC, as well as homologs of the cytosine DNA methyltransferases. Here, using multiple approaches, we demonstrate the presence of adenine N6-methylation (6mA) in C. elegans DNA. We further demonstrate that this modification increases trans-generationally in a paradigm of epigenetic inheritance. Importantly, we identify a DNA demethylase, NMAD-1, and a potential DNA methyltransferase, DAMT-1, which regulate 6mA levels and crosstalk between methylations of histone H3K4 and adenines and control the epigenetic inheritance of phenotypes associated with the loss of the H3K4me2 demethylase spr-5. Together, these data identify a DNA modification in C. elegans and raise the exciting possibility that 6mA may be a carrier of heritable epigenetic information in eukaryotes.

Although the role of miR-200s in regulating E-cadherin expression and epithelial-to-mesenchymal transition is well established, their influence on metastatic colonization remains controversial. Here we have used clinical and experimental models of breast cancer metastasis to discover a pro-metastatic role of miR-200s that goes beyond their regulation of E-cadherin and epithelial phenotype. Overexpression of miR-200s is associated with increased risk of metastasis in breast cancer and promotes metastatic colonization in mouse models, phenotypes that cannot be recapitulated by E-cadherin expression alone. Genomic and proteomic analyses revealed global shifts in gene expression upon miR-200 overexpression toward that of highly metastatic cells. miR-200s promote metastatic colonization partly through direct targeting of Sec23a, which mediates secretion of metastasis-suppressive proteins, including Igfbp4 and Tinagl1, as validated by functional and clinical correlation studies. Overall, these findings suggest a pleiotropic role of miR-200s in promoting metastatic colonization by influencing E-cadherin-dependent epithelial traits and Sec23a-mediated tumor cell secretome.

Targeted therapy for metastatic diseases relies on the identification of functionally important metastasis genes from a large number of random genetic alterations. Here we use a computational algorithm to map minimal recurrent genomic alterations associated with poor-prognosis breast cancer. 8q22 genomic gain was identified by this approach and validated in an extensive collection of breast tumor samples. Regional gain of 8q22 elevates expression of the metastasis gene metadherin (MTDH), which is overexpressed in more than 40% of breast cancers and is associated with poor clinical outcomes. Functional characterization of MTDH revealed its dual role in promoting metastatic seeding and enhancing chemoresistance. These findings establish MTDH as an important therapeutic target for simultaneously enhancing chemotherapy efficacy and reducing metastasis risk.

We study the distribution of labor income during large devaluations. Across countries, inequality falls after large devaluations within the context of a surge in inflation and a fall and subsequent recovery of real labor income. To better understand inequality dynamics, we use a novel administrative dataset covering the 2002 Argentinean devaluation. We show that following a homogeneous fall in real labor income across workers, the bottom of the income distribution recovers faster than the top. Low labor mobility and lack of union coverage among high-income workers explain their slow recovery.Institutional subscribers to the NBER working paper series, and residents of developing countries may download this paper without additional charge at www.nber.org.

Summary Cancer is the second leading cause of death globally, due primarily to metastatic dissemination and colonization of distal sites. Recurrent genetic drivers of metastasis are elusive, suggesting that, unlike the stereotyped mutations promoting primary tumor development, drivers of metastasis may be variable. Here, we interrogate pathways governing metastasis through CRISPR/Cas9-based forward genetic screening in a genetically defined colorectal adenocarcinoma tumor organoid (tumoroid) model using e x vivo invasion screens and orthotopic, in vivo screens for gain of metastatic potential. We identify Ctnna1 and Bcl2l13 as bona fide metastasis suppressors. CTNNA1 loss promotes carcinoma cell invasion and migration through an atypical EMT-like mechanism, whereas BCL2L13 loss promotes cell survival after extracellular matrix detachment and non-cell-autonomous macrophage polarization. Ultimately, this study provides a proof-of-principle that high-content forward genetic screening can be performed in tumor-organoid models in vivo and identifies novel regulators of colon cancer metastasis.

ABSTRACT Despite our increasing knowledge of molecular mechanisms guiding various aspects of human reproduction, those underlying human primordial germ cell (PGC) development remain largely unknown. Here, we conducted custom CRISPR screening in an in vitro system of hPGC-like cells (hPGCLCs) to identify genes required for acquisition and maintenance of PGC fate in humans. Amongst our candidates, we identified TCL1A, an AKT coactivator. Functional assessment in our in vitro hPGCLCs system revealed that TCL1A played a critical role in later stages of hPGCLC development. Moreover, we found that TCL1A loss reduced AKT-mTOR signaling, downregulated expression of genes related to translational control, and subsequently led to a reduction in global protein synthesis and proliferation. Together, our study identifies novel regulators critical for hPGCLC development and demonstrates the importance of translational control in human reproduction.