Schizophrenia is a highly heritable disorder. Genetic risk is conferred by a large number of alleles, including common alleles of small effect that might be detected by genome-wide association studies. Here we report a multi-stage schizophrenia genome-wide association study of up to 36,989 cases and 113,075 controls. We identify 128 independent associations spanning 108 conservatively defined loci that meet genome-wide significance, 83 of which have not been previously reported. Associations were enriched among genes expressed in brain, providing biological plausibility for the findings. Many findings have the potential to provide entirely new insights into aetiology, but associations at DRD2 and several genes involved in glutamatergic neurotransmission highlight molecules of known and potential therapeutic relevance to schizophrenia, and are consistent with leading pathophysiological hypotheses. Independent of genes expressed in brain, associations were enriched among genes expressed in tissues that have important roles in immunity, providing support for the speculated link between the immune system and schizophrenia. Schizophrenia is a highly heritable genetic disorder, however, identification of specific genetic risk variants has proven difficult because of its complex polygenic nature—a large multi-stage genome-wide association study identifies 128 independent associations in over 100 loci (83 of which are new); key findings include identification of genes involved in glutamergic neurotransmission and support for a link between the immune system and schizophrenia. Although schizophrenia is a highly heritable disorder, its complex polygenic nature has impeded attempts to establish its genetic basis. This paper reports a genome-wide association study of more than 36,000 schizophrenia patients and 100,000 controls. The study identifies 128 independent associations in 108 loci, 83 of them new. Among them are many genes involved in glutamatergic neurotransmission, highlighting a potential therapeutic avenue. In addition, the results provide support for the hypothesized link between the immune system and schizophrenia.

Based on its symptoms, schizophrenia has been considered a discrete disease, and yet genome-wide association studies for copy number variations (CNVs) associated with the disease have revealed that some CNVs confer high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders. But CNVs can affect several genes. Now, a genome-wide association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate immunity, brain development, memory and cognition in predisposition to schizophrenia. Here, in the first of three papers on the genetics of schizophrenia, a genome-wide association study of single nucleotide polymorphisms using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate perturbations in immunity, brain development, memory and cognition in the predisposition to schizophrenia. Schizophrenia is a complex disorder, caused by both genetic and environmental factors and their interactions. Research on pathogenesis has traditionally focused on neurotransmitter systems in the brain, particularly those involving dopamine. Schizophrenia has been considered a separate disease for over a century, but in the absence of clear biological markers, diagnosis has historically been based on signs and symptoms. A fundamental message emerging from genome-wide association studies of copy number variations (CNVs) associated with the disease is that its genetic basis does not necessarily conform to classical nosological disease boundaries. Certain CNVs confer not only high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders1,2,3. The structural variations associated with schizophrenia can involve several genes and the phenotypic syndromes, or the ‘genomic disorders’, have not yet been characterized4. Single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide association studies with the potential to implicate individual genes in complex diseases may reveal underlying biological pathways. Here we combined SNP data from several large genome-wide scans and followed up the most significant association signals. We found significant association with several markers spanning the major histocompatibility complex (MHC) region on chromosome 6p21.3-22.1, a marker located upstream of the neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2 and a marker in intron four of transcription factor 4 (TCF4) on 18q21.2. Our findings implicating the MHC region are consistent with an immune component to schizophrenia risk, whereas the association with NRGN and TCF4 points to perturbation of pathways involved in brain development, memory and cognition.

Patrick Sullivan and colleagues report a multi-stage genome-wide association study for schizophrenia in a Swedish population. They identify 13 loci newly associated with schizophrenia. Schizophrenia is an idiopathic mental disorder with a heritable component and a substantial public health impact. We conducted a multi-stage genome-wide association study (GWAS) for schizophrenia beginning with a Swedish national sample (5,001 cases and 6,243 controls) followed by meta-analysis with previous schizophrenia GWAS (8,832 cases and 12,067 controls) and finally by replication of SNPs in 168 genomic regions in independent samples (7,413 cases, 19,762 controls and 581 parent-offspring trios). We identified 22 loci associated at genome-wide significance; 13 of these are new, and 1 was previously implicated in bipolar disorder. Examination of candidate genes at these loci suggests the involvement of neuronal calcium signaling. We estimate that 8,300 independent, mostly common SNPs (95% credible interval of 6,300–10,200 SNPs) contribute to risk for schizophrenia and that these collectively account for at least 32% of the variance in liability. Common genetic variation has an important role in the etiology of schizophrenia, and larger studies will allow more detailed understanding of this disorder.

Abstract Schizophrenia is a highly polygenic disorder with important contributions coming from both common and rare risk alleles, the latter including CNVs and rare coding variants (RCVs), sometimes occurring as de novo variants (DNVs). We performed DNV analysis in whole exome-sequencing data obtained from a new sample of 613 schizophrenia trios, and combined this with published data for a total of 3,444 trios. Loss-of-function (LoF) DNVs were significantly enriched among 3,488 LoF intolerant genes in our new trio data (rate ratio (RR) (95% CI) = 2.23 (1.31, 3.79); p = 2.2 × 10 −3 ), supporting previous findings. In the full dataset, genes associated with neurodevelopmental disorders (NDD; n=160) were significantly enriched for LoF DNVs (RR (95% CI) = 3.32 (2.0, 5.21); p = 7.4 × 10 −6 ). Within this set of NDD genes, SLC6A1 , encoding a gamma-aminobutyric acid transporter, was associated with missense-damaging DNVs ( p = 5.2 × 10 −5 ). Using data from a subset of 1,122 trios for which we had genome-wide common variant data, schizophrenia polygenic risk was significantly over-transmitted to probands ( p = 2.6 × 10 −60 ), as was bipolar disorder common variant polygenic risk ( p = 5.7 × 10 −17 ). We defined carriers of candidate schizophrenia-related DNVs as those with LoF or deletion DNVs in LoF intolerant or NDD genes. These individuals had significantly less over-transmission of common risk alleles than non-carriers ( p = 3.5 × 10 −4 ), providing robust support for the hypothesis that this set of DNVs is enriched for those related to schizophrenia.

Chromatin architecture regulates gene expression and shapes cellular identity, particularly in neurons. Here, we map the 3D genome architecture of neuronal and non-neuronal cells isolated from the human Wernicke9s area. Neurons display greatly reduced genome segregation into active and inactive compartments compared to other brain cells. Neuronal Hi-C maps reveal strong long-range interactions mediated by polycomb group (PcG) proteins, forming a unique network of contacts in neurons that is nearly absent in other brain cells. These interactions involve loci harboring developmental transcription factors repressed in neurons and other mature brain cells. Intriguingly, these loci exclusively in neurons contain bivalent promoters occupied by both H3K4me3 and H3K27me3 histone modifications, suggesting the functional role of PcG contacts in neurons. Furthermore, neurons exhibit distinctive organization at other layers of chromatin architecture, potentially attributed to elevated neuronal loop extrusion activity, which aligns with increased cohesin levels.

Background: significant contribution of genetic factors in the development of schizophrenia is a generally recognized fact. Polygenic risk index for schizophrenia turned out to be an effective tool allowing to draw a dividing line between schizophrenia and mentally healthy control in terms of genetics. Objective: to assess the predictive ability of the polygenic risk score for schizophrenia (SZ-PRS) in adolescent patients with a first depressive episode and attenuated psychotic symptoms (APS). Patients and Methods: sixty adolescent inpatient with a first depressive episode were examined. Based on the presence of APS at admission, patients were divided into two groups: a group with APS and a group without APS. Subgroups of patients in the first group were identified through follow-up observations: those with psychosis manifestation and/or low social functioning and those without manifestation and with high social functioning. Whole-genome genotyping was performed for all participants, and SZ-PRS were calculated. For comparison, a group of patients diagnosed with schizophrenia (n = 879) and a group of mentally healthy individuals (n = 759), who had previously undergone whole-genome genotyping and had their SZ-PRS calculated, were used. Results: SZ-PRS of the APS group occupy an intermediate position between the healthy control and schizophrenia patients, significantly differing from each of them. The group without APS did not differ from the control group, but compared to the group of schizophrenia patients, the SZ-PRS in this group was significantly lower. Comparing subgroups of patients showed that the SZ-PRS in the APS group without psychosis manifestation and social functioning impairment was significantly lower than in the group with schizophrenia manifestation. The APS subgroups with psychosis manifestation and with functioning impairment did not differ significantly from each other or from the schizophrenia group. Conclusion: the results obtained for the first time for the russian population showed that SZ-PRS can be considered as a tool for assessing the risk of developing psychosis or reduced social functioning in patients with APS.

<p>Impairments of verbal episodic memory are a central component of cognitive deficits in schizophrenia, and their investigation is important for solving diagnostic, expert and rehabilitation tasks. The study aimed to test the ability of learning slope and serial position effects to differentiate schizophrenia patients from non-psychiatric controls. Schizophrenia patients (n=618; mean age 30.31&plusmn;7.46 years; 54% female) were compared to 425 healthy people (24.15&plusmn;5.44 years; 60% female) and 121 individuals with the postoperative fatigue (31.56&plusmn;6.20 years; 42% female) on the performance of the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). The participants&rsquo; age range was 18&ndash;45 years. Covariate analysis adjusted for sex and age showed a decrease in all four studied learning slope measures (all p&lt;0.001) and an increase in the recency effect (F=35.26; p&lt;0.001; &eta;&sup2;p=0.06) in schizophrenia patients compared to both control groups. Logistic regression differentiating patients and controls demonstrated that only the recency measure explained more variance above and beyond the total recall (p&lt;0.001). In the schizophrenia group, a correlation analysis conditioned on total recall revealed an association between the recency and the RAVLT retroactive interference indicator (&rho;=0.13; p=0.001), but not with symptoms, processing speed, or executive functions. Thus, an increased recency effect, which is likely arises, in part, due to a heightened retroactive interference, may have diagnostic significance for schizophrenia, in addition to the overall poor learning efficiency.</p>