Macrophage-specific expression of Arginase-1 is commonly believed to promote inflammation, fibrosis, and wound healing by enhancing L-proline, polyamine, and Th2 cytokine production. Here, however, we show that macrophage-specific Arg1 functions as an inhibitor of inflammation and fibrosis following infection with the Th2-inducing pathogen Schistosoma mansoni. Although susceptibility to infection was not affected by the conditional deletion of Arg1 in macrophages, Arg1−/flox;LysMcre mice died at an accelerated rate. The mortality was not due to acute Th1/NOS2-mediated hepatotoxicity or endotoxemia. Instead, granulomatous inflammation, liver fibrosis, and portal hypertension increased in infected Arg1−/flox;LysMcre mice. Similar findings were obtained with Arg1flox/flox;Tie2cre mice, which delete Arg1 in all macrophage populations. Production of Th2 cytokines increased in the infected Arg1−/flox;LysMcre mice, and unlike alternatively activated wild-type macrophages, Arg1−/flox;LysMcre macrophages failed to inhibit T cell proliferation in vitro, providing an underlying mechanism for the exacerbated Th2 pathology. The suppressive activity of Arg1-expressing macrophages was independent of IL-10 and TGF-β1. However, when exogenous L-arginine was provided, T cell proliferation was restored, suggesting that Arg1-expressing macrophages deplete arginine, which is required to sustain CD4+ T cell responses. These data identify Arg1 as the essential suppressive mediator of alternatively activated macrophages (AAM) and demonstrate that Arg1-expressing macrophages function as suppressors rather than inducers of Th2-dependent inflammation and fibrosis.

Classically activated macrophages are targets of intracellular bacteria such as Mycobacteria tuberculosis. Murray and colleagues find that such pathogens induce arginase 1 in these macrophages to block the production of antibacterial nitric oxide. Toll-like receptor (TLR) signaling in macrophages is required for antipathogen responses, including the biosynthesis of nitric oxide from arginine, and is essential for immunity to Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii and other intracellular pathogens. Here we report a 'loophole' in the TLR pathway that is advantageous to these pathogens. Intracellular pathogens induced expression of the arginine hydrolytic enzyme arginase 1 (Arg1) in mouse macrophages through the TLR pathway. In contrast to diseases dominated by T helper type 2 responses in which Arg1 expression is greatly increased by interleukin 4 and 13 signaling through the transcription factor STAT6, TLR-mediated Arg1 induction was independent of the STAT6 pathway. Specific elimination of Arg1 in macrophages favored host survival during T. gondii infection and decreased lung bacterial load during tuberculosis infection.

Ischemic preconditioning provides strong cardioprotection from ischemia, but its molecular mechanisms remain unknown. Convincing evidence confirms a central role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 in mammalian oxygen homeostasis. Thus, we pursued HIF-1 as a central component of cardioprotection by ischemic preconditioning.Murine studies of in situ preconditioning revealed a robust activation of cardiac HIF-1. Moreover, in vivo small interfering RNA repression of cardiac HIF-1 resulted in abolished cardioprotection by ischemic preconditioning. In contrast, pretreatment with the HIF activator dimethyloxalylglycine was associated with cardioprotection similar to that of ischemic preconditioning itself. Finally, selective small interfering RNA repression of prolylhydroxylase 2 resulted in significant activation of HIF-1 alpha and attenuated myocardial infarct sizes (0.44+/-0.09-fold). As an end point of HIF-dependent cardioprotection, we defined the role of A2B adenosine receptor (A2BAR) signaling. Although the cardiac A2BAR was induced with HIF activation, HIF-dependent cardioprotection was abolished in A2BAR-/- mice.Taken together, these studies provide evidence for a critical role of HIF-1 in ischemic preconditioning via enhancing purinergic signaling pathways.

The vascular adventitia acts as a biological processing center for the retrieval, integration, storage, and release of key regulators of vessel wall function. It is the most complex compartment of the vessel wall and is composed of a variety of cells, including fibroblasts, immunomodulatory cells (dendritic cells and macrophages), progenitor cells, vasa vasorum endothelial cells and pericytes, and adrenergic nerves. In response to vascular stress or injury, resident adventitial cells are often the first to be activated and reprogrammed to influence the tone and structure of the vessel wall; to initiate and perpetuate chronic vascular inflammation; and to stimulate expansion of the vasa vasorum, which can act as a conduit for continued inflammatory and progenitor cell delivery to the vessel wall. This review presents the current evidence demonstrating that the adventitia acts as a key regulator of vascular wall function and structure from the outside in.

Abstract Current treatments fail to modify the underlying pathophysiology and disease progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), necessitating novel therapies. Here, we show that COPD patients have increased IL-36γ and decreased IL-36 receptor antagonist (IL-36Ra) in bronchoalveolar and nasal fluid compared to control subjects. IL-36γ is derived mainly from small airway epithelial cells (SAEC) and further induced by a viral mimetic, whereas IL-36RA is derived from macrophages. IL-36γ stimulates release of the neutrophil chemoattractants CXCL1 and CXCL8, as well as elastolytic matrix metalloproteinases (MMPs) from small airway fibroblasts (SAF). Proteases released from COPD neutrophils cleave and activate IL-36γ thereby perpetuating IL-36 inflammation. Transfer of culture media from SAEC to SAF stimulated release of CXCL1, that was inhibited by exogenous IL-36RA. The use of a therapeutic antibody that inhibits binding to the IL-36 receptor (IL-36R) attenuated IL-36γ driven inflammation and cellular cross talk. We have demonstrated a novel mechanism for the amplification and propagation of neutrophilic inflammation in COPD and that blocking this cytokine family via a IL-36R neutralising antibody could be a promising new therapeutic strategy in the treatment of COPD.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive, irreversible respiratory disease with limited therapeutic options. A hallmark of IPF is excessive fibroblast activation and extracellular matrix (ECM) deposition. The resulting increase in tissue stiffness amplifies fibroblast activation and drives disease progression. Dampening stiffness-dependent activation of fibroblasts could slow disease progression. We performed an unbiased, next generation sequencing (NGS) screen to identify signaling pathways involved in stiffness-dependent lung fibroblast activation. Adipocytokine signaling was downregulated in primary lung fibroblasts (PFs) cultured on stiff matrices. Re-activating adipocytokine signaling with adiponectin suppressed stiffness-dependent activation of human PFs. Adiponectin signaling depended on CDH13 expression and p38 mitogen-activated protein kinase gamma (p38MAPKγ) activation. CDH13 expression and p38MAPKγ activation were strongly reduced in lungs from IPF donors. Our data suggest that adiponectin-signaling via CDH13 and p38MAPKγ activation suppresses pro-fibrotic activation of fibroblasts in the lung. Targeting of the adiponectin signaling cascade may provide therapeutic benefits in IPF.

Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), for which effective treatments are limited, results in excessive and disorganized deposition of an aberrant extracellular matrix (ECM). An altered ECM microenvironment is postulated to contribute to disease perpetuation in a feed-forward manner through inducing profibrotic behavior by lung fibroblasts, the main producers and regulators of ECM. Here, we examined this hypothesis in a 3D in vitro model system by growing primary human lung fibroblasts in ECM-derived hydrogels from non-fibrotic (control) or IPF lung tissue. Culture of fibroblasts in fibrotic hydrogels did not trigger a change in the overall amount of collagen or glycosaminoglycans but did cause a drastic change in fiber organization compared to culture in control hydrogels. Mechanical properties of fibrotic hydrogels were modified by fibroblasts while control hydrogels were not. These results illustrate how the 3D microenvironment plays a crucial role in directing cells to exhibit pro-fibrotic responses by providing biochemical and/or biomechanical cues.