Abstract Increased protein synthesis enables proliferation of established tumors. However, how mRNA translation contributes to early tumorigenesis remains unclear. Following oncogene activation, hepatocytes enter a non-proliferative/senescent-like phase characterised by deposition of extracellular matrix (ECM) niches which then promote subsequent progression to proliferating hepatocellular carcinoma (HCC). We demonstrate that removal of eIF4A2, a negative regulator of mRNA translation, upregulates synthesis of membrane/secretory proteins. This leads to a compensatory increase of integrin degradation which, in turn, compromises generation of ECM-rich tumour initiation niches and progression to proliferating HCC. Conversely, pharmacological inhibition of mRNA translation following eIF4A2 deletion restores ECM deposition and reinstates HCC progression. Our results highlight how the way in which cells respond to dysregulated mRNA translation in early tumorigenesis influences cancer outcomes. One-Sentence Summary Enhancing rates of secretory protein synthesis during early oncogenesis retards cancer initiation by inhibiting ECM deposition.

Abstract Dysregulated translation is a hallmark of cancer. Targeting the translational machinery represents a therapeutic avenue which is being actively explored. eIF4A inhibitors target both eIF4A1, which promotes translation as part of the eIF4F complex, and eIF4A2, which can repress translation via the CCR4–NOT complex. While high eIF4A1 expression is associated with poor patient outcome, the role of eIF4A2 in cancer remains unclear. Furthermore, the on-target toxicity of targeting specific eIF4A paralogues in healthy tissue is under-explored. We show that while loss of either paralogue is tolerated in the wild-type intestine, eIF4A1 is specifically required to support the translational demands of oncogenic Wnt signalling. Intestinal tumourigenesis is suppressed in colorectal cancer models following loss of eIF4A1 but accelerated following loss of eIF4A2, while eIF4A inhibition with eFT226 mimics loss of eIF4A1 in these models.