SUMMARY Bacterial infection involves a complex interaction between the pathogen and host where the outcome of infection is not solely determined by pathogen eradication. To identify small molecules that promote host survival by altering the host-pathogen dynamic, we conducted an in vivo chemical screen using zebrafish embryos and found that treatment with 3-hydroxy-kynurenine protects from lethal gram-negative bacterial infection. 3-hydroxy-kynurenine, a metabolite produced through host tryptophan metabolism, has no direct antibacterial activity but enhances host survival by restricting bacterial expansion in macrophages by targeting kainate-sensitive glutamate receptors. These findings reveal new mechanisms by which tryptophan metabolism and kainate-sensitive glutamate receptors function and interact to modulate immunity, with significant implications for the coordination between the immune and nervous systems in pathological conditions.

Abstract Sepsis is a complex condition of inflammatory and immune dysregulation, triggered by severe infection. In survivors, chronic inflammation and immune dysregulation linger, facilitating the emergence of infections. CD8 dysfunction contributes to immunosuppression in sepsis survivors. We devised an animal model that enabled us to identify and analyze CD8-intrinsic defects induced by sepsis. We adoptively transferred CD45.1 CD8 OT-I T cells into CD45.2 congenic mice and subjected them to cecal ligature and puncture, to induce abdominal sepsis. One month later, we isolated the transferred CD8 cells. Surface marker expression confirmed they had not been activated through the TCR. CD8 OT-I T cells isolated from septic (or sham-operated) mice were transferred to second recipients, which were challenged with OVA-expressing Listeria monocytogenes. We compared effector capacities between OT-I cells exposed to sepsis and control cells. Naive mice that received OT-I cells exposed to sepsis had higher bacterial burden and a shorter survival when challenged with OVA-expressing L. monocytogenes. OT-I cells isolated from septic mice produced less IFN-γ but had conserved activation, expansion potential, and cytotoxic function. We observed lower transcript levels of IFN-γ and of the long noncoding RNA Ifng-as1, a local regulator of the epigenetic landscape, in cells exposed to sepsis. Accordingly, local abundance of a histone modification characteristic of active promoter regions was reduced in sepsis-exposed CD8 T cells. Our results identify a mechanism through which inflammation in the context of sepsis affects CD8 T cell function intrinsically.