Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
ST
Schulte Tim
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Amyloidosis
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(100% Open Access)
Cited by:
1
h-index:
1
/
i10-index:
0
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Helical superstructures between amyloid and collagen in cardiac fibrils from a patient with AL amyloidosis

Schulte Tim et al.Jul 28, 2024
Systemic light chain (LC) amyloidosis (AL) is a disease where organs are damaged by an overload of a misfolded patient-specific antibody-derived LC, secreted by an abnormal B cell clone. The high LC concentration in the blood leads to amyloid deposition at organ sites. Indeed, cryogenic electron microscopy (cryo-EM) has revealed unique amyloid folds for heart-derived fibrils taken from different patients. Here, we present the cryo-EM structure of heart-derived AL amyloid (AL59) from another patient with severe cardiac involvement. The double-layered structure displays a u-shaped core that is closed by a Î²-arc lid and extended by a straight tail. Noteworthy, the fibril harbours an extended constant domain fragment, thus ruling out the variable domain as sole amyloid building block. Surprisingly, the fibrils were abundantly concatenated with a proteinaceous polymer, here identified as collagen VI (COLVI) by immuno-electron microscopy (IEM) and mass-spectrometry. Cryogenic electron tomography (cryo-ET) showed how COLVI wraps around the amyloid forming a helical superstructure, likely stabilizing and protecting the fibrils from clearance. Thus, here we report structural evidence of interactions between amyloid and collagen, potentially signifying a distinct pathophysiological mechanism of amyloid deposits. Here the authors report the cryo-EM structure of heart-derived fibrils of an AL amyloidosis patient. Surprisingly, the fibrils form helical superstructures with collagen VI, potentially signifying a distinct pathophysiological mechanism for amyloidoses.
0
Citation1
0
Save
1

Nanobodies counteract the toxicity of an amyloidogenic light chain by stabilizing a partially open dimeric conformation

Luca Broggini et al.Aug 29, 2023
ABSTRACT Light chain amyloidosis (AL) is a systemic disease where fibrillar deposition of misfolded immunoglobulin light chains (LCs) severely affects organ function and results in poor prognosis for patients, especially when heart involvement is severe. Particularly relevant in this context is the cardiotoxicity exerted by still uncharacterized soluble LC species. Here, with the final goal of identifying alternative therapeutic strategies to tackle AL amyloidosis, we produced five llama-derived nanobodies (Nbs) specific against H3, a well-characterized amyloidogenic and cardiotoxic LC from an AL patient with severe cardiac involvement. We found that Nbs are specific and potent agents capable of abolishing H3 soluble toxicity in C. elegans in vivo model. Structural characterization of H3-Nb complexes revealed that the protective effect of Nbs is related to their ability to bind to the H3 V L domain and stabilise an unexpected partially open LC dimer in which the two V L domains no longer interact with each other. Thus, while identifying potent inhibitors of LC soluble toxicity, we also describe the first non-native structure of an amyloidogenic LC that may represent a crucial step in toxicity and aggregation mechanisms.