p63 and p73 are functionally and structurally related to the tumor suppressor p53. However, their own role in tumor suppression is unclear. Given the p53-like properties of p63 and p73, we tested whether they are involved in tumor suppression by aging mice heterozygous for mutations in all p53 family genes and scored for spontaneous tumors. We show here that p63+/−;p73+/− mice develop spontaneous tumors. Loss of p63 and p73 can also cooperate with loss of p53 in tumor development. Mice heterozygous for mutations in both p53 and p63 or p53 and p73 displayed higher tumor burden and metastasis compared to p53+/− mice. These findings provide evidence for a broader role for the p53 family than has been previously reported.

The endoribonuclease Dicer is a key factor in the production of microRNAs. The deregulation of microRNA expression and potentially Dicer itself have been implicated in cancer. Elsa Flores and colleagues now show that TAp63, a member of the p53 family of tumour suppressors, suppresses tumorigenesis and metastasis by directly controlling the expression of Dicer and Dicer-regulated microRNAs. The aberrant expression of microRNAs and of the enzymes that control their processing has been reported in tumours, but the mechanisms involved are not clear. It is now shown that TAp63, a member of the p53 family of tumour suppressors, suppresses tumorigeneis and metastasis by directly controlling the expression of Dicer (a microRNA-processing enzyme) and Dicer-regulated microRNAs. Aberrant expression of microRNAs (miRNAs) and the enzymes that control their processing have been reported in multiple biological processes including primary and metastatic tumours1,2,3,4,5,6, but the mechanisms governing this are not clearly understood. Here we show that TAp63, a p53 family member, suppresses tumorigenesis and metastasis, and coordinately regulates Dicer and miR-130b to suppress metastasis. Metastatic mouse and human tumours deficient in TAp63 express Dicer at very low levels, and we found that modulation of expression of Dicer and miR-130b markedly affected the metastatic potential of cells lacking TAp63. TAp63 binds to and transactivates the Dicer promoter, demonstrating direct transcriptional regulation of Dicer by TAp63. These data provide a novel understanding of the roles of TAp63 in tumour and metastasis suppression through the coordinate transcriptional regulation of Dicer and miR-130b and may have implications for the many processes regulated by miRNAs.

Protein tyrosine phosphatases (PTPases) are a family of enzymes important in cellular regulation. Characterization of two cDNAs encoding intracellular PTPases expressed primarily in hematopoietic tissues and cell lines has revealed proteins that are potential regulators of signal transduction. One of these, SHP (Src homology region 2 [SH2]-domain phosphatase), possesses two tandem SH2 domains at the amino terminus of the molecule. SH2 domains have previously been described in proteins implicated in signal transduction, and SHP may be one of a family of nonreceptor PTPases that can act as direct antagonists to the nonreceptor protein tyrosine kinases. The SH2 domains of SHP preferentially bind a 15,000-Mr protein expressed by LSTRA cells. LSTRA cells were shown to express SHP protein by immunoprecipitation, thus demonstrating a potential physiological interaction. The other PTPase, PEP (proline-, glutamic acid-, serine-, and threonine-rich [PEST]-domain phosphatase), is distinguished by virtue of a large carboxy-terminal domain of approximately 500 amino acids that is rich in PEST residues. PEST sequences are found in proteins that are rapidly degraded. Both proteins have been expressed by in vitro transcription and translation and in bacterial expression systems, and both have been demonstrated to have PTPase activity. These two additional members of the PTPase family accentuate the variety of PTPase structures and indicate the potential diversity of function for intracellular tyrosine phosphatases.

Highlights•SCCs show chromosome or methylation alterations affecting multiple related genes•These regulate squamous stemness, differentiation, growth, survival, and inflammation•Copy-quiet SCCs have hypermethylated (FANCF, TET1) or mutated (CASP8, MAPK-RAS) genes•Potential targets include ΔNp63, WEE1, IAPs, PI3K-mTOR/MAPK, and immune responsesSummaryThis integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.Graphical abstract

Conventional therapies for breast cancer brain metastases (BCBMs) have been largely ineffective because of chemoresistance and impermeability of the blood-brain barrier. A comprehensive understanding of the underlying mechanism that allows breast cancer cells to infiltrate the brain is necessary to circumvent treatment resistance of BCBMs. Here, we determined that expression of a long noncoding RNA (lncRNA) that we have named lncRNA associated with BCBM (Lnc-BM) is prognostic of the progression of brain metastasis in breast cancer patients. In preclinical murine models, elevated Lnc-BM expression drove BCBM, while depletion of Lnc-BM with nanoparticle-encapsulated siRNAs effectively treated BCBM. Lnc-BM increased JAK2 kinase activity to mediate oncostatin M– and IL-6–triggered STAT3 phosphorylation. In breast cancer cells, Lnc-BM promoted STAT3-dependent expression of ICAM1 and CCL2, which mediated vascular co-option and recruitment of macrophages in the brain, respectively. Recruited macrophages in turn produced oncostatin M and IL-6, thereby further activating the Lnc-BM/JAK2/STAT3 pathway and enhancing BCBM. Collectively, our results show that Lnc-BM and JAK2 promote BCBMs by mediating communication between breast cancer cells and the brain microenvironment. Moreover, these results suggest targeting Lnc-BM as a potential strategy for fighting this difficult disease.

Cancer engineering is an interdisciplinary approach that promises to confront the complexities of cancer and accelerate transformative discoveries by integrating innovative fields across engineering and the physical sciences with a focus on cancer. We offer a conceptual framework for the hallmarks of cancer engineering, integrating 12 fields: system dynamics; imaging, radiation, and spectroscopy; robotics and controls; solid mechanics; fluid mechanics; chemistry and nanomaterials; mathematics and simulation; cellular and protein engineering; kinetics and thermodynamics; materials science; manufacturing and biofabrication; and microsystems.

SUMMARY Cysteine plays critical roles in cellular biosynthesis, enzyme catalysis, and is an essential contributor to redox metabolism. While cultured cells are highly dependent on exogenous cystine for proliferation and survival, how diverse tissues obtain and use cysteine in vivo has not been characterized. We comprehensively interrogated cysteine metabolism in normal murine tissues and the cancer that arise from them using stable isotope 13 C-serine and 13 C-cystine tracing. We found that de novo cysteine synthesis was highest in normal liver and pancreas and absent in lung tissue. In tumors, cysteine synthesis was either inactive or downregulated during tumorigenesis. By contrast, cystine uptake and metabolism to downstream metabolites was a universal feature of normal tissues and tumors. Differences in cysteine catabolism were evident across tumor types, including glutathione synthesis. Thus, cystine is a major contributor to the cysteine pool in tumors and cysteine catabolic pathways are differentially active across tumor types.

De novo resistance is a major issue for the use of targeted anticancer drugs in the clinic. By integrating experimental data we have created a hybrid neural network/agent-based model to simulate the evolution and spread of resistance to the drug Pramlintide in cutaneous squamous cell carcinoma. Our model can eventually be used to predict patient responses to the drug and thus en- able clinicians to make decisions regarding personalized, precision treatment regimes for patients.