Abstract The functional diversity of the human cerebellum is largely believed to be derived more from its extensive connections rather than being limited to its mostly invariant architecture. However, whether and how the determination of cerebellar connections in its intrinsic organization interact with microscale gene expression is still unknown. Here we decode the genetic profiles of the cerebellar functional organization by investigating the genetic substrates simultaneously linking cerebellar functional heterogeneity and its drivers, i.e., the connections. We not only identified 443 network-specific genes but also discovered that their co-expression pattern correlated strongly with intra-cerebellar functional connectivity (FC). Ninety of these genes were also linked to the FC of cortico-cerebellar cognitive-limbic networks. To further discover the biological functions of these genes, we performed a “virtual gene knock-out” by observing the change in the coupling between gene co-expression and FC and divided the genes into two subsets, i.e., a positive gene contribution indicator (GCI + ) involved in cerebellar neurodevelopment and a negative gene set (GCI − ) related to neurotransmission. A more interesting finding is that GCI − is significantly linked with the cerebellar connectivity-behavior association and many recognized brain diseases that are closely linked with the cerebellar functional abnormalities. Our results could collectively help to rethink the genetic substrates underlying the cerebellar functional organization and offer possible micro-macro interacted mechanistic interpretations of the cerebellum-involved high order functions and dysfunctions in neuropsychiatric disorders.

Abstract Genetic factors have involved the gradual emergence of cortical areas since the neural tube begins to form, shaping the specialization of neural circuits in the human brain. Informed by invasive tract-tracing measurements, the cortex exhibits marked interareal variation in connectivity profiles, yet how this spatial variation is encoded in genetics remains unclear. Instead of considering a complex one-to-one mapping between genetic coding and interareal connectivity variation, we hypothesized the existence of a more efficient way that the organizing principles are embedded in genetic profiles to underpin the configuration of connectivity across the human cortex. Specifically, we found that a noninvasive neuroimaging measure, i.e., global connectopy derived from diffusion-weighted MRI tractography, reliably indexes the organizing principles of interareal connectivity variation, and it captures three dominant topographic patterns along the dorsoventral, rostrocaudal, and mediolateral axes of the cortex. We further found that the global connectopies converge to the gradients of vertex-by-vertex genetic correlation matrix on the phenotype of cortical morphology and the cortex-wide spatiomolecular gradients. Moreover, we found the critical role of genes related to brain morphogenesis in scaffolding the global connectopies. Our findings identify a common space linking genetic profilings and interareal connectivity variation, which may contribute to the accurate formation of cortical connections and arealization.

Genetic information is involved in the gradual emergence of cortical areas since the neural tube begins to form, shaping the heterogeneous functions of neural circuits in the human brain. Informed by invasive tract-tracing measurements, the cortex exhibits marked interareal variation in connectivity profiles, revealing the heterogeneity across cortical areas. However, it remains unclear about the organizing principles possibly shared by genetics and cortical wiring to manifest the spatial heterogeneity across cortex. Instead of considering a complex one-to-one mapping between genetic coding and interareal connectivity, we hypothesized the existence of a more efficient way that the organizing principles are embedded in genetic profiles to underpin the cortical wiring space. Leveraging vertex-wise tractography in diffusion-weighted MRI, we derived the global connectopies in both female and male to reliably index the organizing principles of interareal connectivity variation in a low-dimensional space, which captured three dominant topographic patterns along the dorsoventral, rostrocaudal, and mediolateral axes of the cortex. More importantly, we demonstrated that the global connectopies converge with the gradients of a vertex-by-vertex genetic correlation matrix on the phenotype of cortical morphology and the cortex-wide spatiomolecular gradients. By diving into the genetic profiles, we found that the critical role of genes scaffolding the global connectopies was related to brain morphogenesis and enriched in radial glial cells before birth and excitatory neurons after birth. Taken together, our findings demonstrated the existence of a genetically determined space that encodes the interareal connectivity variation, which may give new insights into the links between cortical connections and arealization.Significance Statement Genetic factors have involved the gradual emergence of cortical areas since the neural tube begins to form, shaping the specialization of neural circuitry in the human brain. However, the mechanisms through which genetics encode the complex interareal connectivity remain a pivotal and unanswered question in the field of neuroscience. Here, we hypothesized that a genetically determined space encoding the interareal connectivity variation exists, which may give new insights into the links between cortical connections and arealization. We combined diffusion tractography with a dimension reduction framework to unravel the underlying global topographic principle revealed by the anatomical connections.