Abstract Chronic viral infections are associated with hematopoietic suppression and bone marrow (BM) failure, which have been linked to hematopoietic stem cell (HSC) exhaustion. However, how persistent viral infectious challenge and ensuing inflammatory responses target BM tissues and perturb hematopoietic homeostasis remains poorly understood. Here, we combine extensive functional analyses with advanced 3D microscopy to demonstrate that chronic infection with lymphocytic choriomeningitis virus clone 13 results in the long-term impairment of HSC function, concomitant with a persistent destruction of the HSC-supportive stromal networks of mesenchymal CXCL12-abundant reticular cells. During infections, long lasting injuries and aberrant transcriptional programs of the stromal infrastructure diminish the capacity of the BM microenvironment to adequately support HSC maintenance. Mechanistically, BM immunopathology is elicited by virus-specific, activated CD8 T cells, which accumulate in the BM via interferon-dependent mechanisms. Combined inhibition of type I and II IFN pathways completely preempts viral-mediated degeneration of CARc networks and protects HSCs from persistent dysfunction. Hence, viral infections and ensuing immune reactions chronically interfere with BM function by disrupting essential stromal-derived, hematopoietic-supporting cues.

The fetal liver (FL) plays a fundamental role in the ontogeny of the hematopoietic system, by transiently providing a fertile microenvironment for the maturation, proliferation and expansion of fetal hematopoietic progenitors, as well as definitive hematopoietic stem cells (HSCs). Nonetheless, the cellular make up and identity of HSC niches in the FL remain poorly described. Here we employed a combination of 3D quantitative microscopy, bulk mRNA-seq, flow cytometry and cell-specific reporter models, to dissect the spatiotemporal dynamics of putative niche cells and HSCs in the FL microenvironment. We find that at peak stages of FL hematopoiesis, pro-hematopoietic cytokines are promiscuously expressed by endothelial, mesenchymal cells and most prominently by hepatoblasts. These multicellular consortia of parenchymal/stromal cells are spatially predominant in the FL, thus providing unrestricted access to supportive factors throughout the entire tissue. Accordingly, in these early phases HSCs are found scattered across the parenchyma not displaying obvious spatial biases within the broad microanatomy of the FL, but exhibiting clustering behaviors. This highly conducive microenvironment is transient and gets rapidly remodeled through hepatoblast differentiation and sterile inflammatory signaling, leading to the downregulation of hematopoietic factors and the contraction of supportive niches, which temporarily coincide with the exit of HSCs towards emergent BM tissues.