Type 1 diabetes has been associated with mitochondrial dysfunction. However, the mechanism of this dysfunction in adults remains unclear. A secondary analysis was conducted using data from several clinical trials measuring in-vivo and ex-vivo mitochondrial function in adults with type 1 diabetes (n = 34, age 38.8 ± 14.6 years) and similarly aged controls (n = 59, age 44.6 ± 13.9 years). In-vivo mitochondrial function was assessed before, during, and after isometric exercise with 31phosphorous magnetic resonance spectroscopy. High resolution respirometry of vastus lateralis muscle tissue was used to assess ex-vivo measures. In-vivo data showed higher rates of anaerobic glycolysis (p = 0.013), and a lower maximal mitochondrial oxidative capacity (p = 0.012) and mitochondrial efficiency (p = 0.024) in adults with type 1 diabetes. After adjustment for age and percent body fat maximal mitochondrial capacity (p = 0.014) continued to be lower and anaerobic glycolysis higher (p = 0.040) in adults with type 1 diabetes. Ex-vivo data did not demonstrate significant differences between the two groups. The in-vivo analysis demonstrates that adults with type 1 diabetes have mitochondrial dysfunction. This builds on previous research showing in-vivo mitochondrial dysfunction in youths with type 1 diabetes and suggests that defects in substrate or oxygen delivery may play a role in in-vivo dysfunction.

Abstract Altered mitochondrial structure and function are implicated in the functional decline of skeletal muscle. Numerous cytoskeletal proteins have been reported to affect mitochondrial homeostasis, but this complex network is still being unraveled. Here, we investigated alterations to mitochondrial structure and function in mice lacking the cytoskeletal adapter protein, Xin. Xin deficient (Xin-/-) and wild-type (WT) littermate mice were fed a chow or high-fat diet (HFD; 60% kcal fat) for 8 weeks before high-resolution respirometry, histology, electron microscopy and Western blot analyses of their skeletal muscles were conducted. Immuno-electron microscopy and immunofluorescence staining indicates that Xin is present in the mitochondria and peri-mitochondrial areas, as well as the myoplasm. Intermyofibrillar mitochondria in chow-fed Xin-/- mice were notably different from WT; frequently spanning a whole sarcomere and/or swollen in appearance with abnormal cristae. Succinate Dehydrogenase and Cytochrome Oxidase IV (COX) activity staining indicated greater evidence of mitochondrial enzyme activity in Xin-/- mice. HFD did not result in a difference between cohorts with respect to body mass gains or glucose handling. However, electron microscopy revealed significantly greater mitochondrial density (∼2.1-fold) with evident structural abnormalities (swelling, reduced cristae density) in Xin-/- mice. Complex I and II-supported respiration were not different between groups per mg muscle, but when made relative to mitochondrial density, were significantly lower in Xin-/- muscles. Western blotting of fusion, fission, and autophagy proteins revealed no differences between groups. These results provide the first evidence for a role of Xin in maintaining mitochondrial morphology and function but not in regulating mitochondrial dynamics.

Altered mitochondrial structure and function are implicated in the functional decline of skeletal muscle. Numerous cytoskeletal proteins are known to affect mitochondrial homeostasis, but this complex network is still being unraveled. Here, we investigated mitochondrial alterations in mice lacking the cytoskeletal adapter protein, XIN (XIN-/-). XIN-/- and wild-type littermate male and female mice were fed a chow or high-fat diet (HFD; 60% kcal fat) for 8 weeks before analyses of their skeletal muscles were conducted. Immuno-electron microscopy (EM) and immunofluorescence staining revealed XIN in the mitochondria and peri-mitochondrial areas, as well as the myoplasm. Intermyofibrillar mitochondria in chow-fed XIN-/- mice were notably different from wild-type (large, and/or swollen in appearance). Succinate dehydrogenase and Cytochrome Oxidase IV staining indicated greater evidence of mitochondrial enzyme activity in XIN-/- mice. No difference in body mass gains or glucose handling was observed between cohorts with HFD. However, EM revealed significantly greater mitochondrial density with evident structural abnormalities (swelling, reduced cristae density) in XIN-/- mice. Absolute Complex I and II-supported respiration was not different between groups, but relative to mitochondrial density, was significantly lower in XIN-/-. These results provide the first evidence for a role of XIN in maintaining mitochondrial morphology and function.