The tumor microenvironment (TME) and its multifaceted interactions with cancer cells are major targets for cancer treatment. Single-cell technologies have brought major insights into the TME, but the resulting complexity frequently precludes conclusions on function. Therefore, we combined single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomic data to explore the relationship between different cancer-associated fibroblast (CAF) populations and immune cell exclusion in breast tumors. Our data show for the first time the degree of spatial organization of different CAF populations in breast cancer. We found that IL-iCAFs, Detox-iCAFs, and IFN-beta-iCAFs tended to cluster together, while Wound-myCAFs, TGF-beta-myCAFs, and ECM-myCAFs formed another group that overlapped with elevated TGF-beta signaling. Differential gene expression analysis of areas with CD8+ T-cell infiltration/exclusion within the TGF-beta signaling-rich zones identified elastin microfibrillar interface protein 1 (EMILIN1) as a top modulated gene. EMILIN1, a TGF-beta inhibitor, was upregulated in IFN-beta-iCAFs directly modulating TGF-beta immunosuppressive function. Histological analysis of 74 breast cancer samples confirmed that high EMILIN-1 expression in the tumor margins was related to high CD8+ T-cell infiltration, consistent with our spatial gene expression analysis. High EMILIN-1 expression was also associated with better prognosis of patients with breast cancer, underscoring its functional significance for the recruitment of cytotoxic T cells into the tumor area. In conclusion, our data show that correlating TGF-beta signaling to a CAF subpopulation is not enough because proteins with TGF-beta-modulating activity originating from other CAF subpopulations can alter its activity. Therefore, therapeutic targeting should remain focused on biological processes rather than on specific CAF subtypes.

Chromatin organization is essential for appropriate interpretation of the genetic information. Here, we demonstrated that the chromatin associated proteins HP1 are dispensable for cell survival but are essential within hepatocytes to prevent liver tumor development. Molecular characterization of pre-malignant HP1-Triple KO livers revealed that HP1 are essential for the maintenance of the structural organization of heterochromatin but surprisingly, not for several well known heterochromatin functions such as the maintenance of the genome stability nor the regulation of major satellite repeat expression within liver. We further show that some specific retrotransposons, mainly of the ERV family, get reactivated in HP1-TKO livers correlating, in some cases, with the activation of the adjacent genes. We present evidence that this reactivation of ERV relies on the HP1-dependent ability of the corepressor TRIM28 to regulate KRAB-ZFP repressive activity. Intriguingly, we found that in contrast to the observation in young animals, the HP1-dependent maintenance of ERV silencing becomes independent of TRIM28 in old animals. Finally, we showed that HP1 are also essential directly or indirectly for the regulation of single genes with most of them having well characterized functions in liver homeostasis such as regulation of the redox and endoplasmic reticulum equilibrium, lipid metabolism and steroid biosynthesis.Altogether, our findings indicate that HP1 proteins, through the modulation of multiple chromatin-associated events both within the heterochromatic and euchromatic compartments, act as guardians of liver homeostasis to prevent tumor development.

Crée en 2010, avec le soutien de l'Institut national du cancer et de la direction générale de l'offre de soins, le Réseau national de prise en charge des tumeurs rares du péritoine (RENAPE) s'est progressivement structuré et densifié et a permis d'optimiser les filières de soins impliquées dans le traitement des cancers rares du péritoine. Au sein du réseau, le groupe RENA-PATH s'est lui aussi développé en répondant à sa mission d'expertise diagnostique anatomopathologique, mais aussi en s'interfacant avec le groupe MESOPATH. Par ailleurs, les groupes RENAPE et RENA-PATH ont participé à la diffusion de bonnes pratiques en s'intégrant en 2019 au Thesaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD) et en participant à de nombreux enseignements de formation post-universitaire. Cet article a pour but de rappeler de façon synthétique, les missions de RENAPE et RENA-PATH, notamment l'équité d'accès à l'expertise, et de souligner leur évolution. Since its creation in 2010, the progressive structuration of the RENAPE network (Réseau national de prise en charge des tumeurs rares du péritoine) supported by the "Institut national du cancer" and the "Direction générale de l'offre de soins", allowed the optimization of the healthcare system involved in the management of the rare cancers of the peritoneum. In this setting, the RENA-PATH group has also been reinforced, notably by its recognized diagnostic expertise in pathology and its interface with the MESOPATH group. Moreover RENAPE and RENA-PATH led to guidelines diffusion through the integration, in 2019, to the ``Thesaurus National de Cancérologie Digestive'' (TNCD) and to post-university medical education programs. The aim of this article is to highlight the missions of the RENAPE and RENA-PATH, notably the equity in terms of expertise, access to the networks and their improvement in the management of peritoneal diseases.