Marburg virus (MARV) is one of the filovirus species that causes a deadly hemorrhagic fever in humans, with mortality rates up to 90%. Neutralizing antibodies represent ideal candidates to prevent or treat virus disease. However, no antibody has been approved for MARV treatment to date. In this study, we identified a novel human antibody named AF-03 that targeted MARV glycoprotein (GP). AF-03 possessed a high binding affinity to MARV GP and showed neutralizing and protective activities against the pseudotyped MARV in vitro and in vivo. Epitope identification, including molecular docking and experiment-based analysis of mutated species, revealed that AF-03 recognized the Niemann-Pick C1 (NPC1) binding domain within GP1. Interestingly, we found the neutralizing activity of AF-03 to pseudotyped Ebola viruses (EBOV, SUDV, and BDBV) harboring cleaved GP instead of full-length GP. Furthermore, NPC2-fused AF-03 exhibited neutralizing activity to several filovirus species and EBOV mutants via binding to CI-MPR. In conclusion, this work demonstrates that AF-03 represents a promising therapeutic cargo for filovirus-caused disease.

Enhancing the selectivity of alpha2-adrenoceptor (α2A-AR) agonists remains an unresolved issue. Herein, we reported the design of an α2A-AR agonist using the conformation constraint method, beginning with medetomidine. The structure–activity relationship indicated that the 8-substituent of chromane derivatives exerted the most pronounced effect on α2A-AR agonistic activity. Compounds A9 and B9 were identified as the most promising, exhibiting EC50 values of 0.78 and 0.23 nM, respectively. Their selectivity indexes surpassed dexmedetomidine (DMED) by 10–80 fold. In vivo studies demonstrated that both A9 and B9 dose-dependently increased the loss of righting reflex in mice, with ED50 values of 1.54 and 0.138 mg/kg, respectively. Binding mode calculations and mutation studies suggested the indispensability of the hydrogen bond between ASP1283.32 and α2A-AR agonist. In particular, A9 and B9 showed no dual reverse pharmacological effect, a characteristic exhibited by DMED in α2A-AR activation.