RA
Rifdat Aoidi
Author with expertise in Prevalence and Impact of Down Syndrome
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(50% Open Access)
Cited by:
2
h-index:
6
/
i10-index:
6
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Maternal iron deficiency perturbs embryonic cardiovascular development

Jacinta Kalisch‐Smith et al.Aug 3, 2020
+17
D
N
J
Abstract Congenital heart disease (CHD) is the most common type of birth defect, with a global prevalence of 0.9% of live births 1 . Most research in the last 30 years has focused on finding genetic causes of CHD. However, despite the association of over 100 genes with CHD, mutations in these genes only explain ~30% of cases 2 . Many of the remaining cases of CHD are caused by in utero exposure to environmental factors 3 . Here we have identified a completely new environmental teratogen causing CHD: maternal iron deficiency. In humans, iron deficiency anaemia is a major global health problem. 38% of pregnant women worldwide are anaemic 4 , and at least half of these are due to iron deficiency, the most prevalent micronutrient deficiency. We describe a mouse model of maternal iron deficiency anaemia that causes severe cardiovascular defects in her offspring. We show that these defects likely arise from increased retinoic acid signalling in iron deficient embryos, probably due to reduced activity of the iron-dependent retinoic acid catabolic CYP26 enzymes. The defects can be prevented by maternal iron administration early in pregnancy, and are also greatly reduced in offspring of mothers deficient in both iron and the retinoic acid precursor vitamin A. Finally, one puzzling feature of many genetic forms of CHD in humans is the considerable variation in penetrance and severity of defects. We show that maternal iron deficiency acts as a significant modifier of heart and craniofacial phenotype in a mouse model of Down syndrome. Given the high incidence of maternal iron deficiency, peri-conceptional iron monitoring and supplementation could be a viable strategy to reduce the prevalence and severity of CHD in human populations worldwide.
0
Citation2
0
Save
0

Congenital heart defects in Down syndrome are caused by increased dosage of DYRK1A

Eva Lana‐Elola et al.Jan 1, 2023
+18
M
R
E
Down syndrome (DS), trisomy 21, is a gene dosage disorder which results in multiple phenotypes including congenital heart defects (CHD). This clinically important pathology is caused by a third copy of one or more of the ~230 genes on human chromosome 21 (Hsa21), but the identity of the causative dosage-sensitive genes is unknown and hence pathological mechanisms remain obscure. We show that embryonic hearts from human fetuses with DS and mouse models of DS have reduced expression of mitochondrial respiration and cell proliferation genes correlating with CHD. Using systematic genetic mapping, we determine that three copies of the Dyrk1a gene, encoding a serine/threonine protein kinase, are required to cause CHD. Reducing Dyrk1a copy number from three to two reverses defects in proliferation and mitochondrial respiration in embryonic cardiomyocytes and rescues septation defects in DS hearts. Furthermore, treatment of pregnant mice with a DYRK1A inhibitor developed for clinical use partially reduces the incidence of CHD among Dp1Tyb embryos. Thus, increased dosage of DYRK1A is required to impair mitochondrial function and cause CHD in DS, revealing a therapeutic target for this common human condition.