HM
Hongmei Mou
Author with expertise in Neonatal Lung Development and Respiratory Morbidity
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(90% Open Access)
Cited by:
2,280
h-index:
25
/
i10-index:
36
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes

Daniel Montoro et al.Jul 31, 2018
+26
M
A
D
The airways of the lung are the primary sites of disease in asthma and cystic fibrosis. Here we study the cellular composition and hierarchy of the mouse tracheal epithelium by single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) and in vivo lineage tracing. We identify a rare cell type, the Foxi1+ pulmonary ionocyte; functional variations in club cells based on their location; a distinct cell type in high turnover squamous epithelial structures that we term ‘hillocks’; and disease-relevant subsets of tuft and goblet cells. We developed ‘pulse-seq’, combining scRNA-seq and lineage tracing, to show that tuft, neuroendocrine and ionocyte cells are continually and directly replenished by basal progenitor cells. Ionocytes are the major source of transcripts of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in both mouse (Cftr) and human (CFTR). Knockout of Foxi1 in mouse ionocytes causes loss of Cftr expression and disrupts airway fluid and mucus physiology, phenotypes that are characteristic of cystic fibrosis. By associating cell-type-specific expression programs with key disease genes, we establish a new cellular narrative for airways disease. Single-cell RNA sequencing analysis identifies cell types and lineages in airway epithelium, including the pulmonary ionocyte, a new cell type predominantly expressing the cystic fibrosis gene CFTR.
0
Citation985
0
Save
0

Dedifferentiation of committed epithelial cells into stem cells in vivo

Purushothama Tata et al.Nov 6, 2013
+9
A
H
P
Cellular plasticity contributes to the regenerative capacity of plants, invertebrates, teleost fishes and amphibians. In vertebrates, differentiated cells are known to revert into replicating progenitors, but these cells do not persist as stable stem cells. Here we present evidence that differentiated airway epithelial cells can revert into stable and functional stem cells in vivo. After the ablation of airway stem cells, we observed a surprising increase in the proliferation of committed secretory cells. Subsequent lineage tracing demonstrated that the luminal secretory cells had dedifferentiated into basal stem cells. Dedifferentiated cells were morphologically indistinguishable from stem cells and they functioned as well as their endogenous counterparts in repairing epithelial injury. Single secretory cells clonally dedifferentiated into multipotent stem cells when they were cultured ex vivo without basal stem cells. By contrast, direct contact with a single basal stem cell was sufficient to prevent secretory cell dedifferentiation. In analogy to classical descriptions of amphibian nuclear reprogramming, the propensity of committed cells to dedifferentiate is inversely correlated to their state of maturity. This capacity of committed cells to dedifferentiate into stem cells may have a more general role in the regeneration of many tissues and in multiple disease states, notably cancer. Using in vivo lineage tracing in mice and sorted cells in culture, the ability of stably committed cells to dedifferentiate into basal stem cells in the mouse trachea is investigated: the findings suggest that the dedifferentiation of committed cell types into stem cells may contribute generally to regeneration in higher vertebrates in different organ and injury contexts. Using in vivo lineage tracing in mice and sorted cells in culture, Jayaraj Rajagopal and colleagues have investigated the ability of differentiated secretory cells in mouse airway epithelia to dedifferentiate into basal cells that function as stem cells for the adult airway. Their findings suggest that the dedifferentiation of committed cell types into stem cells may contribute more generally to the regenerative capacity of higher vertebrates in different organs and injury contexts.
0
Citation592
0
Save
0

Efficient Derivation of Purified Lung and Thyroid Progenitors from Embryonic Stem Cells

Tyler Longmire et al.Apr 1, 2012
+14
F
L
T
Two populations of Nkx2-1+ progenitors in the developing foregut endoderm give rise to the entire postnatal lung and thyroid epithelium, but little is known about these cells because they are difficult to isolate in a pure form. We demonstrate here the purification and directed differentiation of primordial lung and thyroid progenitors derived from mouse embryonic stem cells (ESCs). Inhibition of TGFβ and BMP signaling, followed by combinatorial stimulation of BMP and FGF signaling, can specify these cells efficiently from definitive endodermal precursors. When derived using Nkx2-1GFP knockin reporter ESCs, these progenitors can be purified for expansion in culture and have a transcriptome that overlaps with developing lung epithelium. Upon induction, they can express a broad repertoire of markers indicative of lung and thyroid lineages and can recellularize a 3D lung tissue scaffold. Thus, we have derived a pure population of progenitors able to recapitulate the developmental milestones of lung/thyroid development.
0
Citation360
0
Save
0

Dual SMAD Signaling Inhibition Enables Long-Term Expansion of Diverse Epithelial Basal Cells

Hongmei Mou et al.Jun 27, 2016
+18
P
V
H

Summary

 Functional modeling of many adult epithelia is limited by the difficulty in maintaining relevant stem cell populations in culture. Here, we show that dual inhibition of SMAD signaling pathways enables robust expansion of primary epithelial basal cell populations. We find that TGFβ/BMP/SMAD pathway signaling is strongly activated in luminal and suprabasal cells of several epithelia, but suppressed in p63+ basal cells. In airway epithelium, SMAD signaling promotes differentiation, and its inhibition leads to stem cell hyperplasia. Using dual SMAD signaling inhibition in a feeder-free culture system, we have been able to expand airway basal stem cells from multiple species. Expanded cells can produce functional airway epithelium physiologically responsive to clinically relevant drugs, such as CFTR modulators. This approach is effective for the clonal expansion of single human cells and for basal cell populations from epithelial tissues from all three germ layers and therefore may be broadly applicable for modeling of epithelia.
0
Citation343
0
Save
0

Airway basal stem cells are necessary for the maintenance of functional intraepithelial airway macrophages.

Tristan Kooistra et al.Jun 26, 2024
+32
M
B
T
Adult stem cells play a crucial role in tissue homeostasis and repair through multiple mechanisms. In addition to being able to replace aged or damaged cells, stem cells provide signals that contribute to the maintenance and function of neighboring cells. In the lung, airway basal stem cells also produce cytokines and chemokines in response to inhaled irritants, allergens, and pathogens, which affect specific immune cell populations and shape the nature of the immune response. However, direct cell-to-cell signaling through contact between airway basal stem cells and immune cells has not been demonstrated. Recently, a unique population of intraepithelial airway macrophages (IAMs) has been identified in the murine trachea. Here, we demonstrate that IAMs require Notch signaling from airway basal stem cells for maintenance of their differentiated state and function. Furthermore, we demonstrate that Notch signaling between airway basal stem cells and IAMs is required for antigen-induced allergic inflammation only in the trachea where the basal stem cells are located whereas allergic responses in distal lung tissues are preserved consistent with a local circuit linking stem cells to proximate immune cells. Finally, we demonstrate that IAM-like cells are present in human conducting airways and that these cells display Notch activation, mirroring their murine counterparts. Since diverse lung stem cells have recently been identified and localized to specific anatomic niches along the proximodistal axis of the respiratory tree, we hypothesize that the direct functional coupling of local stem cell-mediated regeneration and immune responses permits a compartmentalized inflammatory response.
0

Blocking HXA3-mediated neutrophil elastase release duringS. pneumoniaelung infection limits pulmonary epithelial barrier disruption and bacteremia

Shuying Xu et al.Jun 25, 2024
+7
P
S
S
(
0

Club cell TRPV4 as a damage sensor driving lung allergic inflammation

Darin Wiesner et al.Sep 19, 2019
+13
C
R
D
Airway epithelium is the first body surface to contact inhaled irritants, yet the sensing of these inflammatory triggers is poorly understood. We studied how epithelial cells recognize and respond to protease, a critical component of many allergens that provoke asthma. In a murine model, the aeroallergen alkaline protease 1 (Alp1) of Aspergillus sp. elicited helper T (Th) cell-dependent lung eosinophilia. Bronchiolar club cells responded rapidly to Alp1, coordinating the accumulation of allergic immune cells in the lung. Alp1 degraded bronchiolar cell junctions, with club cells propagating this signal via calcium and calcineurin to incite inflammation. In two human cohorts, we linked fungal sensitization and asthma with SNP/protein expression of the mechanosensitive calcium channel, TRPV4. TRPV4 was also necessary and sufficient for club cells to sensitize mice to Alp1. Thus, club cells sense junction damage as mechanical stress, which signals danger via TRPV4, calcium and calcineurin to initiate Th cell sensitization.
1

Age-related STAT3 signaling regulates severity of respiratory syncytial viral infection in human bronchial epithelial cells

Caiqi Zhao et al.Sep 21, 2023
+11
W
C
C
Respiratory syncytial virus (RSV) can cause severe disease especially in infants; however, mechanisms of age-associated disease severity remain elusive. Here, employing human bronchial epithelium models generated from tracheal aspirate-derived basal stem cells of neonates and adults, we investigated whether age regulates RSV-epithelium interaction to determine disease severity. We show that following RSV infection, only neonatal epithelium model exhibited cytopathy and mucus hyperplasia, and neonatal epithelium had more robust viral spread and inflammatory responses than adult epithelium. Mechanistically, RSV-infected neonatal ciliated cells displayed age-related impairment of STAT3 activation, rendering susceptibility to apoptosis, which facilitated viral spread. In contrast, SARS-CoV-2 infection of ciliated cells had no effect on STAT3 activation and was not affected by age. Taken together, our findings identify an age-related and RSV-specific interaction with neonatal bronchial epithelium that critically contributes to severity of infection, and STAT3 activation offers a potential strategy to battle severe RSV disease in infants.
0

Blocking HXA 3 -mediated neutrophil elastase release during S. pneumoniae lung infection limits pulmonary epithelial barrier disruption and bacteremia

Shuying Xu et al.Aug 9, 2024
+7
P
S
S
ABSTRACT Streptococcus pneumoniae ( Sp ), a leading cause of community-acquired pneumonia, can spread from the lung into the bloodstream to cause septicemia and meningitis, with a concomitant threefold increase in mortality. Limitations in vaccine efficacy and a rise in antimicrobial resistance have spurred searches for host-directed therapies that target pathogenic immune processes. Polymorphonuclear leukocytes (PMNs) are essential for infection control but can also promote tissue damage and pathogen spread. The major Sp virulence factor, pneumolysin, triggers acute inflammation by stimulating the 12-lipoxygenase (12-LOX) eicosanoid synthesis pathway in epithelial cells. This pathway is required for systemic spread in a mouse pneumonia model and produces a number of bioactive lipids, including hepoxilin A3 (HXA 3 ), a hydroxy epoxide PMN chemoattractant that has been hypothesized to facilitate breach of mucosal barriers. To understand how 12-LOX-dependent inflammation promotes dissemination during Sp lung infection and dissemination, we utilized bronchial stem cell-derived air–liquid interface cultures that lack this enzyme to show that HXA 3 methyl ester (HXA 3 -ME) is sufficient to promote basolateral-to-apical PMN transmigration, monolayer disruption, and concomitant Sp barrier breach. In contrast, PMN transmigration in response to the non-eicosanoid chemoattractant N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-phenylalanine (fMLP) did not lead to epithelial disruption or bacterial translocation. Correspondingly, HXA 3 -ME but not fMLP increased the release of neutrophil elastase (NE) from Sp -infected PMNs. Pharmacologic blockade of NE secretion or activity diminished epithelial barrier disruption and bacteremia after pulmonary challenge of mice. Thus, HXA 3 promotes barrier-disrupting PMN transmigration and NE release, pathological events that can be targeted to curtail systemic disease following pneumococcal pneumonia. IMPORTANCE Streptococcus pneumoniae ( Sp ), a leading cause of pneumonia, can spread from the lung into the bloodstream to cause systemic disease. Limitations in vaccine efficacy and a rise in antimicrobial resistance have spurred searches for host-directed therapies that limit pathologic host immune responses to Sp . Excessive polymorphonuclear leukocyte (PMN) infiltration into Sp -infected airways promotes systemic disease. Using stem cell-derived respiratory cultures that reflect bona fide lung epithelium, we identified eicosanoid hepoxilin A3 as a critical pulmonary PMN chemoattractant that is sufficient to drive PMN-mediated epithelial damage by inducing the release of neutrophil elastase. Inhibition of the release or activity of this protease in mice limited epithelial barrier disruption and bacterial dissemination, suggesting a new host-directed treatment for Sp lung infection.
6

Alveolar regeneration following viral infection is independent of tuft cells

Huachao Huang et al.Mar 12, 2022
+21
Y
Y
H
Abstract Severe injuries following viral infection cause lung epithelial destruction with the presence of ectopic basal progenitor cells (EBCs), although the exact function of EBCs remains controversial. We and others previously showed the presence of ectopic tuft cells in the disrupted alveolar region following severe influenza infection. Here, we further revealed that the ectopic tuft cells are derived from EBCs. This process is amplified by Wnt signaling inhibition but suppressed by Notch inhibition. Further analysis revealed that p63-CreER labeled population de novo arising during regeneration includes alveolar epithelial cells when Tamoxifen was administrated after viral infection. The generation of the p63-CreER labeled alveolar cells is independent of tuft cells, demonstrating segregated differentiation paths of EBCs in lung repair. EBCs and ectopic tuft cells can also be found in the lung parenchyma post SARS-CoV-2 infection, suggesting a similar response to severe injuries in humans.