SUMMARY Morphogen signaling forms an activity gradient and instructs cell identities in a signaling strength-dependent manner to pattern developing tissues. However, developing tissues also undergo dynamic morphogenesis, which may produce cells with unfit morphogen signaling and consequent noisy morphogen gradient. Here we show that a cell competition-related system corrects such noisy morphogen gradients. Zebrafish imaging analyses of the Wnt/β-catenin signaling-gradient, which acts as a morphogen to establish embryonic anterior-posterior patterning, revealed that unfit cells with abnormal Wnt/β-catenin activity spontaneously appear and produce noise in the Wnt/β-catenin-gradient. Communication between the unfit and neighboring fit cells via cadherin proteins stimulates the apoptosis of the unfit cells by activating Smad signaling and reactive oxygen species production. This unfit cell elimination is required for proper Wnt/β-catenin-gradient formation and consequent anterior-posterior patterning. Because this gradient controls patterning not only in the embryo but also in adult tissues, this system may support tissue robustness and disease prevention.

Acute liver failure is a life-threatening condition during infancy. Biallelic pathogenic variants in LARS1 cause infantile liver failure syndrome type 1 (ILFS1), which is characterized by acute hepatic failure in infants. LARS functions as a protein associated with mTORC1 and plays a crucial role in amino acid-triggered mTORC1 activation and autophagy regulation. A previous study demonstrated that larsb-knockout zebrafish show a condition resembling ILFS. However, a comprehensive analysis of larsb-knockout zebrafish has not yet been performed because of early mortality. We herein generated a long-term viable zebrafish model carrying a LARS1 variant identified in an ILFS1 patient (larsb-I451F zebrafish) and analyzed the pathogenesis of the affected liver of ILFS1. Hepatic dysfunction is most prominent in ILFS1 patients during infancy; correspondingly, the larsb-I451F zebrafish manifested hepatic anomalies during the developmental stages. The larsb-I451F demonstrates augmented lipid accumulation within the liver under autophagy activation. Inhibition of DGAT1, which converts fatty acids to triacylglycerols, improved lipid droplets in the liver of larsb-I451F zebrafish. Notably, treatment with an autophagy inhibitor ameliorated hepatic lipid accumulation in this model. Our findings suggested that enhanced autophagy caused by biallelic LARS1 variants contributes to ILFS1-associated hepatic dysfunction. Furthermore, the larsb-I451F zebrafish model, which has a prolonged survival rate compared to the larsb-knockout model, highlights its potential utility as a tool for investigating the pathophysiology of ILFS1-associated liver dysfunction.

Abstract SMG9 is an essential component of the nonsense-mediated mRNA decay (NMD) machinery, a quality control mechanism that selectively degrades aberrant transcripts. Mutations in SMG9 are associated with heart and brain malformation syndrome (HBMS). However, the molecular mechanism underlying HBMS remains unclear. We generated smg9 mutant zebrafish ( smg9 oi7/oi7 ) that have a lifespan of approximately 6 months or longer, allowing for analysis of the in vivo function of Smg9 in adults in more detail. smg9 oi7/oi7 zebrafish display congenital brain abnormalities and reduced cardiac contraction. Additionally, smg9 oi7/oi7 zebrafish exhibit a premature aging phenotype. Analysis of NMD target mRNAs shows a trend toward increased mRNA levels in smg9 oi7/oi7 zebrafish. Spermidine oxidase (Smox) is increased in smg9 oi7/oi7 zebrafish, resulting in the accumulation of byproducts, reactive oxygen species, and acrolein. The accumulation of smox mRNA due to NMD dysregulation caused by Smg9 deficiency leads to increased oxidative stress, resulting in premature aging.

Abstract Background Biallelic pathogenic variants of LARS1 cause infantile liver failure syndrome type 1 (ILFS1), which is characterized by acute hepatic failure with steatosis in infants. LARS functions as a protein associated with mTORC1 and plays a crucial role in amino acid-triggered mTORC1 activation and regulation of autophagy. A previous study demonstrated that larsb -knockout zebrafish exhibit conditions resembling ILFS. However, a comprehensive analysis of larsb -knockout zebrafish has not yet been performed because of early mortality. Methods We generated a long-term viable zebrafish model carrying a LARS1 variant identified in an ILFS1 patient ( larsb-I451F zebrafish) and analyzed the pathogenesis of the affected liver of ILFS1. Results Hepatic dysfunction is most prominent in ILFS1 patients during infancy; correspondingly, the larsb-I451F zebrafish manifested hepatic anomalies during developmental stages. The larsb-I451F zebrafish demonstrates augmented lipid accumulation within the liver during autophagy activation. Inhibition of DGAT1, which converts fatty acids to triacylglycerols, improved lipid droplets in the liver of larsb-I451F zebrafish. Notably, treatment with an autophagy inhibitor ameliorated hepatic lipid accumulation in this model. Conclusions Our findings suggested that enhanced autophagy caused by biallelic LARS1 variants contributes to ILFS1-associated hepatic dysfunction. Furthermore, the larsb-I451F zebrafish model, which has a prolonged survival rate compared with the larsb -knockout model, highlights its potential utility as a tool for investigating the pathophysiology of ILFS1-associated liver dysfunction.