It is unclear whether organ-specific autoantigens are critical for the development of primary Sjögren's syndrome (SS). A 120-kilodalton organ-specific autoantigen was purified from salivary gland tissues of an NFS/sld mouse model of human SS. The amino-terminal residues were identical to those of the human cytoskeletal protein alpha-fodrin. The purified antigen induced proliferative T cell responses and production of interleukin-2 and interferon-gamma in vitro. Neonatal immunization with the 120-kilodalton antigen prevented the disease in mice. Sera from patients with SS reacted positively with purified antigen and recombinant human alpha-fodrin protein, whereas those from patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis did not. Thus, the immune response to 120-kilodalton alpha-fodrin could be important in the initial development of primary SS.

Abstract We present evidence that nanotubular highways, or membrane nanotubes, facilitate a novel mechanism for intercellular communication in the immune system. Nanotubes were seen to connect multiple cells together and were readily formed between a variety of cell types, including human peripheral blood NK cells, macrophages, and EBV-transformed B cells. Nanotubes could be created upon disassembly of the immunological synapse, as cells move apart. Thus, nanotubular networks could be assembled from transient immunological synapses. Nanotubes were seen to contain GFP-tagged cell surface class I MHC protein expressed in one of the connected cells. Moreover, GPI-conjugated to GFP originating from one cell was transferred onto the surface of another at the connection with a nanotube. Thus, nanotubes can traffic cell surface proteins between immune cells over many tens of microns. Determining whether there are physiological functions for nanotubes is an intriguing new goal for cellular immunology.

Abstract Next-generation DNA sequencing (NGS) in short-read mode has been recently used for genetic testing in various clinical settings. NGS data accuracy is crucial in clinical settings, and several reports regarding quality control of NGS data, focusing mostly on establishing NGS sequence read accuracy, have been published thus far. Variant calling is another critical source of NGS errors that remains mostly unexplored despite its established significance. In this study, we used a machine-learning-based method to establish an exome-wide benchmark of difficult-to-sequence regions using 10 genome sequence features on the basis of real-world NGS data accumulated in The Genome Aggregation Database (gnomAD) of the human reference genome sequence (GRCh38/hg38). We used the obtained metrics, designated “UNMET score,” along with other lines of structural information of the human genome to identify difficult-to-sequence genomic regions using conventional NGS. Thus, the UNMET score could provide appropriate caveats to address potential sequential errors in protein-coding exons of the human reference genome sequence GRCh38/hg38 in clinical sequencing.

Abstract Background Biallelic pathogenic variants of LARS1 cause infantile liver failure syndrome type 1 (ILFS1), which is characterized by acute hepatic failure with steatosis in infants. LARS functions as a protein associated with mTORC1 and plays a crucial role in amino acid-triggered mTORC1 activation and regulation of autophagy. A previous study demonstrated that larsb -knockout zebrafish exhibit conditions resembling ILFS. However, a comprehensive analysis of larsb -knockout zebrafish has not yet been performed because of early mortality. Methods We generated a long-term viable zebrafish model carrying a LARS1 variant identified in an ILFS1 patient ( larsb-I451F zebrafish) and analyzed the pathogenesis of the affected liver of ILFS1. Results Hepatic dysfunction is most prominent in ILFS1 patients during infancy; correspondingly, the larsb-I451F zebrafish manifested hepatic anomalies during developmental stages. The larsb-I451F zebrafish demonstrates augmented lipid accumulation within the liver during autophagy activation. Inhibition of DGAT1, which converts fatty acids to triacylglycerols, improved lipid droplets in the liver of larsb-I451F zebrafish. Notably, treatment with an autophagy inhibitor ameliorated hepatic lipid accumulation in this model. Conclusions Our findings suggested that enhanced autophagy caused by biallelic LARS1 variants contributes to ILFS1-associated hepatic dysfunction. Furthermore, the larsb-I451F zebrafish model, which has a prolonged survival rate compared with the larsb -knockout model, highlights its potential utility as a tool for investigating the pathophysiology of ILFS1-associated liver dysfunction.

Abstract Pathogenic variants of polycomb repressive complex‐2 (PRC2) subunits are associated with overgrowth syndromes and neurological diseases. EZH2 is a major component of PRC2 and mediates the methylation of H3K27 trimethylation (H3K27me3). Germline variants of EZH2 have been identified as a cause of Weaver syndrome (WS), an overgrowth/intellectual disability (OGID) syndrome characterized by overgrowth, macrocephaly, accelerated bone age, intellectual disability (ID), and characteristic facial features. Germline variants of SUZ12 and EED , other components of PRC2, have also been reported in the WS or Weaver‐like syndrome. EZH1 is a homolog of EZH2 that interchangeably associates with SUZ12 and EED . Recently, pathogenic variants of EZH1 have been reported in individuals with dominant and recessive neurodevelopmental disorders. We herein present sisters with biallelic loss‐of‐function variants of EZH1 . They showed developmental delay, ID, and central precocious puberty, but not the features of WS or other OGID syndromes.

Acute liver failure is a life-threatening condition during infancy. Biallelic pathogenic variants in LARS1 cause infantile liver failure syndrome type 1 (ILFS1), which is characterized by acute hepatic failure in infants. LARS functions as a protein associated with mTORC1 and plays a crucial role in amino acid-triggered mTORC1 activation and autophagy regulation. A previous study demonstrated that larsb-knockout zebrafish show a condition resembling ILFS. However, a comprehensive analysis of larsb-knockout zebrafish has not yet been performed because of early mortality. We herein generated a long-term viable zebrafish model carrying a LARS1 variant identified in an ILFS1 patient (larsb-I451F zebrafish) and analyzed the pathogenesis of the affected liver of ILFS1. Hepatic dysfunction is most prominent in ILFS1 patients during infancy; correspondingly, the larsb-I451F zebrafish manifested hepatic anomalies during the developmental stages. The larsb-I451F demonstrates augmented lipid accumulation within the liver under autophagy activation. Inhibition of DGAT1, which converts fatty acids to triacylglycerols, improved lipid droplets in the liver of larsb-I451F zebrafish. Notably, treatment with an autophagy inhibitor ameliorated hepatic lipid accumulation in this model. Our findings suggested that enhanced autophagy caused by biallelic LARS1 variants contributes to ILFS1-associated hepatic dysfunction. Furthermore, the larsb-I451F zebrafish model, which has a prolonged survival rate compared to the larsb-knockout model, highlights its potential utility as a tool for investigating the pathophysiology of ILFS1-associated liver dysfunction.