The prognosis of patients with early relapsed or refractory large B-cell lymphoma after the receipt of first-line chemoimmunotherapy is poor.In this international, phase 3 trial, we randomly assigned, in a 1:1 ratio, patients with large B-cell lymphoma that was refractory to or had relapsed no more than 12 months after first-line chemoimmunotherapy to receive axicabtagene ciloleucel (axi-cel, an autologous anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy) or standard care (two or three cycles of investigator-selected, protocol-defined chemoimmunotherapy, followed by high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation in patients with a response to the chemoimmunotherapy). The primary end point was event-free survival according to blinded central review. Key secondary end points were response and overall survival. Safety was also assessed.A total of 180 patients were randomly assigned to receive axi-cel and 179 to receive standard care. The primary end-point analysis of event-free survival showed that axi-cel therapy was superior to standard care. At a median follow-up of 24.9 months, the median event-free survival was 8.3 months in the axi-cel group and 2.0 months in the standard-care group, and the 24-month event-free survival was 41% and 16%, respectively (hazard ratio for event or death, 0.40; 95% confidence interval, 0.31 to 0.51; P<0.001). A response occurred in 83% of the patients in the axi-cel group and in 50% of those in the standard-care group (with a complete response in 65% and 32%, respectively). In an interim analysis, the estimated overall survival at 2 years was 61% in the axi-cel group and 52% in the standard-care group. Adverse events of grade 3 or higher occurred in 91% of the patients who received axi-cel and in 83% of those who received standard care. Among patients who received axi-cel, grade 3 or higher cytokine release syndrome occurred in 6% and grade 3 or higher neurologic events in 21%. No deaths related to cytokine release syndrome or neurologic events occurred.Axi-cel therapy led to significant improvements, as compared with standard care, in event-free survival and response, with the expected level of high-grade toxic effects. (Funded by Kite; ZUMA-7 ClinicalTrials.gov number, NCT03391466.).

Background Few effective treatments exist for patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma not responding to treatment with bortezomib and lenalidomide. Pomalidomide alone has shown limited efficacy in patients with relapsed multiple myeloma, but synergistic effects have been noted when combined with dexamethasone. We compared the efficacy and safety of pomalidomide plus low-dose dexamethasone with high-dose dexamethasone alone in these patients. Methods This multicentre, open-label, randomised phase 3 trial was undertaken in Australia, Canada, Europe, Russia, and the USA. Patients were eligible if they had been diagnosed with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma, and had failed at least two previous treatments of bortezomib and lenalidomide. They were assigned in a 2:1 ratio with a validated interactive voice and internet response system to either 28 day cycles of pomalidomide (4 mg/day on days 1–21, orally) plus low-dose dexamethasone (40 mg/day on days 1, 8, 15, and 22, orally) or high-dose dexamethasone (40 mg/day on days 1–4, 9–12, and 17–20, orally) until disease progression or unacceptable toxicity. Stratification factors were age (≤75 years vs >75 years), disease population (refractory vs relapsed and refractory vs bortezomib intolerant), and number of previous treatments (two vs more than two). The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01311687, and with EudraCT, number 2010-019820-30. Findings The accrual for the study has been completed and the analyses are presented. 302 patients were randomly assigned to receive pomalidomide plus low-dose dexamethasone and 153 high-dose dexamethasone. After a median follow-up of 10·0 months (IQR 7·2–13·2), median PFS with pomalidomide plus low-dose dexamethasone was 4·0 months (95% CI 3·6–4·7) versus 1·9 months (1·9–2·2) with high-dose dexamethasone (hazard ratio 0·48 [95% CI 0·39–0·60]; p<0·0001). The most common grade 3–4 haematological adverse events in the pomalidomide plus low-dose dexamethasone and high-dose dexamethasone groups were neutropenia (143 [48%] of 300 vs 24 [16%] of 150, respectively), anaemia (99 [33%] vs 55 [37%], respectively), and thrombocytopenia (67 [22%] vs 39 [26%], respectively). Grade 3–4 non-haematological adverse events in the pomalidomide plus low-dose dexamethasone and high-dose dexamethasone groups included pneumonia (38 [13%] vs 12 [8%], respectively), bone pain (21 [7%] vs seven [5%], respectively), and fatigue (16 [5%] vs nine [6%], respectively). There were 11 (4%) treatment-related adverse events leading to death in the pomalidomide plus low-dose dexamethasone group and seven (5%) in the high-dose dexamethasone group. Interpretation Pomalidomide plus low-dose dexamethasone, an oral regimen, could be considered a new treatment option in patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma. Funding Celgene Corporation.

Abstract Carfilzomib is a next-generation, selective proteasome inhibitor being evaluated for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. In this open-label, single-arm phase 2 study (PX-171-003-A1), patients received single-agent carfilzomib 20 mg/m2 intravenously twice weekly for 3 of 4 weeks in cycle 1, then 27 mg/m2 for ≤ 12 cycles. The primary endpoint was overall response rate (≥ partial response). Secondary endpoints included clinical benefit response rate (≥ minimal response), duration of response, progression-free survival, overall survival, and safety. A total of 266 patients were evaluable for safety, 257 for efficacy; 95% were refractory to their last therapy; 80% were refractory or intolerant to both bortezomib and lenalidomide. Patients had median of 5 prior lines of therapy, including bortezomib, lenalidomide, and thalidomide. Overall response rate was 23.7% with median duration of response of 7.8 months. Median overall survival was 15.6 months. Adverse events (AEs) were manageable without cumulative toxicities. Common AEs were fatigue (49%), anemia (46%), nausea (45%), and thrombocytopenia (39%). Thirty-three patients (12.4%) experienced peripheral neuropathy, primarily grades 1 or 2. Thirty-three patients (12.4%) withdrew because of an AE. Durable responses and an acceptable tolerability profile in this heavily pretreated population demonstrate the potential of carfilzomib to offer meaningful clinical benefit. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT00511238.

Background: In patients with multiple myeloma, the presence of high-risk cytogenetic abnormalities is associated with worse disease control and survival. Autologous stem cell transplant does benefit these patients. Tandem transplantation has been explored as a means to deepen responses and further improve survival however, its role remains controversial. This is particularly true in the era of novel agent induction and post-transplant maintenance therapy. Objectives: The aim of this study was to use the Canadian Myeloma Research Group database (CMRG-DB) and examine a large cohort of real-world patients comparing the outcomes of tandem versus single ASCT specifically in high-risk patients receiving novel agent-based induction and post-transplant maintenance. Study Design: The data for this study was derived retrospectively from a comprehensive national-level database of Canadian patients with multiple myeloma. High-risk cytogenetics were defined as presence of del17p, t(4;14) or t(14;16). Those receiving allogeneic transplant were excluded. Tandem transplantation was defined as a second ASCT performed consecutively without interim relapse or progression after first ASCT. Those with relapse or progressive disease within three months of completing a first transplant were excluded. We compared response depth, progression free and overall survival based on single or tandem transplantation procedures. The impact of covariates of interest was also assessed. Results: 381 patients with high-risk cytogenetics were identified. 242 received single and 139 patients received tandem transplants. All received post-transplant maintenance. The most common induction regimen for these patients was cyclophosphamide, bortezomib, and steroids (CyBorD, 87%). Forty-one patients (10.8%) required reinduction prior to first ASCT. The best overall responses at any time were 98.3% (90.5% ≥ VGPR) and 98.6% (89.9% ≥ VGPR) in the single and tandem ASCT groups respectively. Survival outcomes were similar with the median PFS for single or tandem ASCT of 35.2 and 35.3 months (p=0.88) and the median OS were 92.6 and 88.9 months respectively (p=0.72). No statistically significant differences were seen based on type of cytogenetic abnormality or type of maintenance. This was confirmed on multivariate analysis. Conclusion: In the real-world setting, tandem ASCT does not improve outcomes for MM patients with high-risk cytogenetics. This may be driven by the use of effective pre- and post-ASCT therapies. The development of more potent induction and consolidation along with current nearly ubiquitous continuous maintenance therapies until disease progression does not support the use of a second high dose procedure.

Abstract CAR T cell therapy has revolutionized the treatment of hematologic malignancies, but its efficacy in solid tumors remains limited due to the immunosuppressive nature of the tumor microenvironment and the inability of T cells to persist and traffic to the tumor site. While current strategies focus on enhancing CAR T cell activity through costimulatory molecules and cytokines, a critical yet often overlooked factor is the competition for nutrients between tumor cells and T cells in the nutrient-deprived tumor microenvironment. To address this challenge, we employed a selective metabolic refueling (MR) strategy by providing T cells with inosine as an alternative fuel source for growth and functionality. In this study, we engineered CAR T cells to co-express a membrane-bound CD26 and a cytoplasmic adenosine deaminase 1 (ADA1) fused to an anti-CD3 scFv. ADA1 irreversibly converts both intracellular and extracellular adenosine to inosine, overcoming adenosine-mediated immunosuppression and providing T cells with inosine for growth. The inclusion of an anti-CD3 scFv fusion partner and overexpressing CD26 boosts ADA1 capture in a membrane proximal manner, providing inosine for T cells and minimizing feeding the tumor cells. We demonstrate that ADA1 is conditionally secreted only in stress conditions and that it activates CAR T cells through trans-signaling in a tumor-specific manner. In addition, we show that, compared to unmodified CAR T cells, CD26-overexpressing CAR T cells have better migration capacity and are less susceptible to TGF-β1 suppression. Finally, we found that, in mice models of human hepatocellular carcinoma (GPC3-MR-CAR) and human non-small cell lung cancer (HER2-MR-CAR), metabolically refueled CAR T cells (MR-CAR) are more efficient in reducing tumor growth than unmodified CAR T cells. Thus, selective refueling CAR T cells using ADA1 and CD26 holds promise for improving the efficacy of CAR T cell therapy of solid tumors.

Background: Patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) who have exhausted lenalidomide benefits require improved therapies. The 3-cohort phase 2 MM-014 trial (NCT01946477) explored pomalidomide in early lines of treatment for lenalidomide-exposed RRMM. In cohort B, pomalidomide plus daratumumab and dexamethasone (DPd) showed promising efficacy (median follow-up 28.4 months), as previously reported. Here, we report final overall survival (OS) in cohort B.Methods: Patients aged ≥18 years were treated in 28-day cycles: pomalidomide 4 mg orally daily from days 1–21; daratumumab 16 mg/kg intravenously on days 1, 8, 15, and 22 (cycles 1–2), days 1 and 15 (cycles 3–6), and day 1 (cycle ≥7); and dexamethasone 40 mg (age ≤75 years) or 20 mg (age >75 years) orally on days 1, 8, 15, and 22. The primary endpoint was ORR. OS and safety were secondary endpoints.Results: Among 112 patients enrolled, 85 (75.9%) had lenalidomide-refractory disease and 27 (24.1%) had lenalidomide-relapsed disease. At a median follow-up of 41.9 months (range, 0.4–73.1), median OS was 56.7 months (95% confidence interval, 46.5–not reached). Treatment-emergent adverse events related to, and leading to discontinuation of, pomalidomide, dexamethasone, or daratumumab occurred in 7 (6.3%), 9 (8.0%), and 6 (5.4%) patients, respectively.Conclusion: With long-term follow-up, our results show favorable OS with DPd. The safety profile was consistent with previous reports, with no new safety signals were identified. IMiD agent-based therapy can still be considered in patients with RRMM who experience progressive disease on or after lenalidomide.

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel), an autologous anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy, was approved for relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (LBCL) based on the results from pivotal Cohorts 1+2 of ZUMA-1 (NCT02348216). ZUMA-1 was expanded to investigate safety management strategies aimed at reducing the incidence and severity of cytokine release syndrome (CRS) and neurologic events (NEs). Prospective safety expansion Cohort 5 evaluated the impact of debulking therapy, including rituximab-containing immunochemotherapy regimens and radiotherapy, in axi-cel-treated patients; the CRS and NE management strategy paralleled those in Cohorts 1+2. Among the 50 patients in Cohort 5 who received axi-cel, 40% received ≥3 prior lines of chemotherapy, and 40% had disease that progressed while on the most recent chemotherapy. Forty-eight patients (96%) received debulking therapy, 14 (28%) radiotherapy only, and 34 (71%) systemic immunochemotherapy. Median decrease in tumor burden (per sum of product of diameters of target lesions) relative to screening was 17.4% with R-ICE/R-GDP, 4.3% with other debulking chemotherapies, and 6.3% with radiotherapy only. All patients were followed for ≥8 months. CRS was reported in 43 patients (86%), with 1 patient (2%) experiencing grade ≥3. NEs were reported in 28 patients (56%), with 6 (12%) experiencing grade ≥3. Cytopenias were the most frequent grade ≥3 adverse event (AE); 19 (38%) and 18 (36%) treated patients had any and grade ≥3 prolonged thrombocytopenia, respectively, and 25 (50%) and 24 (48%) patients had any and grade ≥3 prolonged neutropenia, respectively. Overall, patients who received debulking chemotherapy had higher incidences of serious treatment-emergent AEs than those who received radiotherapy only. At the 24-month analysis, objective response rate was 72%, and complete response rate was 56%. Median duration of response, progression-free survival, and overall survival were 25.8, 3.1, and 20.6 months, respectively. These results from exploratory Cohort 5 demonstrate the feasibility of debulking prior to axi-cel, and together with current real-world evidence, suggest that debulking regimens may help minimize the frequency and severity of CRS and NEs in patients with R/R LBCL. The incidence of other AEs observed in Cohort 5 suggest the risk/benefit profile was not improved via the debulking regimens studied here.