Since the publication of the Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms in 1994, subsequent updates of the classification of lymphoid neoplasms have been generated through iterative international efforts to achieve broad consensus among hematopathologists, geneticists, molecular scientists, and clinicians. Significant progress has recently been made in the characterization of malignancies of the immune system, with many new insights provided by genomic studies. They have led to this proposal. We have followed the same process that was successfully used for the third and fourth editions of the World Health Organization Classification of Hematologic Neoplasms. The definition, recommended studies, and criteria for the diagnosis of many entities have been extensively refined. Some categories considered provisional have now been upgraded to definite entities. Terminology for some diseases has been revised to adapt nomenclature to the current knowledge of their biology, but these modifications have been restricted to well-justified situations. Major findings from recent genomic studies have impacted the conceptual framework and diagnostic criteria for many disease entities. These changes will have an impact on optimal clinical management. The conclusions of this work are summarized in this report as the proposed International Consensus Classification of mature lymphoid, histiocytic, and dendritic cell tumors.

MENX is a recessive multiple endocrine neoplasia-like syndrome in the rat. The tumor spectrum in MENX overlaps those of human multiple endocrine neoplasia (MEN) types 1 and 2. We mapped the MenX locus to the distal part of rat chromosome 4, excluding the homologs of the genes responsible for the MEN syndromes ( RET and MEN1 ) and syndromes with an endocrine tumor component ( VHL and NF1 ). We report the fine mapping of the disease locus and the identification of a homozygous frameshift mutation in Cdkn1b , encoding the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 Kip1 . As a consequence of the mutation, MENX-affected rats show dramatic reduction in p27 Kip1 protein. We have identified a germ-line nonsense mutation in the human CDKN1B gene in a MEN1 mutation-negative patient presenting with pituitary and parathyroid tumors. Expanded pedigree analysis shows that the mutation is associated with the development of an MEN1-like phenotype in multiple generations. Our findings demonstrate that germ-line mutations in p27 Kip1 can predispose to the development of multiple endocrine tumors in both rats and humans.

Alterations in the function of K + channels such as the voltage- and Ca 2+ -activated K + channel of large conductance (BK Ca ) reportedly promote breast cancer (BC) development and progression. Underlying molecular mechanisms remain, however, elusive. Here, we provide electrophysiological evidence for a BK Ca splice variant localized to the inner mitochondrial membrane of murine and human BC cells (mitoBK Ca ). Through a combination of genetic knockdown and knockout along with a cell permeable BK Ca channel blocker, we show that mitoBK Ca modulates overall cellular and mitochondrial energy production, and mediates the metabolic rewiring referred to as the ‘Warburg effect’, thereby promoting BC cell proliferation in the presence and absence of oxygen. Additionally, we detect mitoBK Ca and BK Ca transcripts in low or high abundance, respectively, in clinical BC specimens. Together, our results emphasize, that targeting mitoBK Ca could represent a treatment strategy for selected BC patients in future.

Abstract Burkitt lymphoma (BL) is characterized by a tumor microenvironment (TME) in which macrophages represent the main component, determining a distinct histological appearance known as “starry sky” pattern. However, in some instances, BL may exhibit a granulomatous reaction that has been previously linked to favorable prognosis and spontaneous regression. The aim of our study was to deeply characterize the immune landscape of 7 cases of Epstein-Barr virus–positive (EBV+) BL with granulomatous reaction compared with 8 cases of EBV+ BL and 8 EBV-negative (EBV–) BL, both with typical starry sky pattern, by Gene expression profiling performed on the NanoString nCounter platform. Subsequently, the data were validated using multiplex and combined immunostaining. Based on unsupervised clustering of differentially expressed genes, BL samples formed 3 distinct clusters differentially enriched in BL with a diffuse granulomatous reaction (cluster 1), EBV+ BL with typical starry sky pattern (cluster 2), EBV– BL with typical “starry sky” (cluster 3). We observed variations in the immune response signature among BL with granulomatous reaction and BL with typical “starry sky,” both EBV+ and EBV–. The TME signature in BL with diffuse granulomatous reaction showed a proinflammatory response, whereas BLs with “starry sky” were characterized by upregulation of M2 polarization and protumor response. Moreover, the analysis of additional signatures revealed an upregulation of the dark zone signature and epigenetic signature in BL with a typical starry sky. Tumor-associated macrophages and epigenetic regulators may be promising targets for additional therapies for BL lymphoma, opening novel immunotherapeutic strategies.

Abstract Apoptosis-stimulating proteins of p53 (ASPPs) are a family of proteins that modulate key tumor suppressor pathways via direct interaction with p53. Deregulation of these proteins promotes cancer development and impairs sensitivity to systemic (chemo)therapy and radiation. In this study, we describe that the inhibitor of ASPP (iASPP) is frequently highly expressed in acute myeloid leukemia (AML) and that overexpression correlates with a poor clinical outcome. Four independent patient cohorts comprising about 1500 patient samples were analysed and consistently confirm an association of high iASPP expression with unfavourable clinical characteristics and shorter survival. Notably, the predictive role of iASPP is independent of, and adds information to, the European LeukemiaNET (ELN) risk classification. iASPP -interference cell models were developed to investigate the underlying functional aspects of iASPP in AML biology. Attenuation of iASPP expression resulted in reduced proliferation rates of leukemic blasts and rendered cells more susceptible towards induction of apoptosis in response to cytotoxic therapy. In line, independent NSG xenograft mouse experiments demonstrate that attenuation of iASPP results in a significant delay of disease onset and tumor burden and this translates to longer overall survival of mice. In conclusion, deregulation of iASPP has direct functional consequences in AML. Determination of iASPP expression levels provides valuable additional information as a predictive marker in AML and may guide treatment decisions.

Alterations in the function of K+ channels such as the voltage- and Ca2+ activated K+ channel of large conductance (BKCa) reportedly promote breast cancer (BC) development and progression. Underlying molecular mechanisms remain, however, elusive. Here, we provide electrophysiological evidence for a BKCa splice variant localized to the inner mitochondrial membrane of murine and human BC cells (mitoBKCa). Through a combination of genetic knockdown and knockout along with cell permeable BKCa channel blocker, we show that mitoBKCa modulates overall cellular and mitochondrial energy production and mediates the metabolic rewiring referred to as the “Warburg effect”, thereby promoting BC cell proliferation in the presence and absence of oxygen. Additionally, we detect mitoBKCa and BKCa transcripts in low or high abundance, respectively, in clinical BC specimens. Together, our results emphasize, that targeting mitoBKCa, combined with established anti-cancer approaches, could represent a novel treatment strategy for selected BC patients.