Microalbuminuria and hypertension are risk factors for diabetic nephropathy. Blockade of the renin–angiotensin system slows the progression to diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes, but similar data are lacking for hypertensive patients with type 2 diabetes. We evaluated the renoprotective effect of the angiotensin-II–receptor antagonist irbesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes and microalbuminuria.

Abstract Aims/hypothesis. The molecular factors that cause an acute wound in diabetic patients to become chronic have not yet been established. Wound healing is known to require a balance between the accumulation of collagenous and non-collagenous extracellular matrix components and their remodelling by matrix metalloproteinases (MMPs) and the tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). Our aim was to assess if the concentrations of MMPs and TIMPs were different between acute and chronic wounds in diabetic patients by analysing biopsy samples. Methods. A 5 mm punch biopsy was taken from 20 diabetic foot ulcers of patients before initiating treatment and from traumatic wounds of 12 non-diabetic patients 2 days after injury. The concentrations of MMP-1, MMP-2pro, MMP-2active, MMP-8, MMP-9 and TIMP-2 were measured in detergent extracts of the biopsy homogenates using ELISAs and gelatine-zymography. Results. The concentration of MMP-1 was increased 65-fold in biopsies of diabetic foot ulcers compared with the concentrations measured in biopsies of traumatic wounds. Similarly, MMP-2pro were increased threefold, sixfold for MMP-2active, twofold for MMP-8 and 14-fold for MMP-9 compared to average concentrations in biopsies of traumatic wounds. Furthermore, the expression of TIMP-2 was reduced twofold in diabetic wounds compared with lesions of non-diabetic patients. Conclusion/interpretation. The combination of increased concentrations of MMPs with decreased concentrations of TIMP-2 in chronic diabetic foot ulcers compared with healing wounds in normal patients suggests that the increased proteolytic environment contributes to the failure of diabetic wounds to heal. New treatment strategies for healing chronic diabetic foot ulcers could be directed towards reducing concentrations of MMPs and increasing levels of TIMPs.

Context: To date, it is unclear which measure of obesity is the most appropriate for risk stratification.

Short sleep duration is correlated with an increased risk of developing obesity and cardiovascular disease, but the mechanisms behind this relation are largely unknown. We aimed to test the hypothesis that acute sleep loss decreases physical activity while increasing food intake, thereby shifting 2 crucial behavioral components of energy homeostasis toward weight gain. In 15 healthy, normal-weight men, spontaneous physical activity was registered by accelerometry during the entire experiment, and food intake as well as relevant hormones were assessed during a 15-h daytime period after 2 nights of regular sleep (bed time: 2245–0700) and after 2 nights of restricted sleep (bed time: 0245–0700). Experiments were performed in a crossover design. Sleep restriction significantly decreased physical activity during the daytime spent under free-living conditions after the first night of sleep manipulation (P = 0.008). Also, intensities of physical activity were shifted toward lower levels, with less time spent with intense activities (P = 0.046). Total energy intake, feelings of hunger, and appetite as well as ghrelin and leptin concentrations during day 2 remained unaffected by acute sleep restriction. In contrast to our expectation, short-term sleep loss neither increased food intake nor affected concentrations of the hunger-regulating hormones leptin and ghrelin. However, the observed decrease in daytime physical activity may point to another potentially important behavioral mechanism for the health-impairing influence of sleep loss.

Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) lead to heteroplasmy, i.e. the intracellular coexistence of wild-type and mutant mtDNA strands, which impact a wide spectrum of diseases but also physiological processes, including endurance exercise performance in athletes. However, the phenotypic consequences of limited levels of naturally-arising heteroplasmy have not been experimentally studied to date. We hence generated a conplastic mouse strain carrying the mitochondrial genome of a AKR/J mouse strain (B6-mtAKR) together with a C57BL/6J nuclear genomic background, leading to >20% heteroplasmy in the origin of light-strand DNA replication (OriL). These conplastic mice demonstrate a shorter lifespan as well as dysregulation of multiple metabolic pathways, culminating in impaired glucose metabolism, compared to wild-type C57BL/6J mice carrying lower levels of heteroplasmy. Our results indicate that physiologically relevant differences in mtDNA heteroplasmy levels at a single, functionally important site impair metabolic health and lifespan in mice.

Background: The development of obesity-associated comorbidities such as type 2 diabetes (T2D) and hepatic steatosis has been linked to selected microRNAs in individual studies; however, an unbiased genome-wide approach to map T2D induced changes in the miRNAs landscape in human liver samples, and a subsequent robust identification and validation of target genes is still missing. Methods: Liver biopsies from age- and gender-matched obese individuals with (n=20) or without (n=20) T2D were used for microRNA microarray analysis. The candidate microRNA and target genes were validated in 85 human liver samples, and subsequently mechanistically characterized in hepatic cells as well as by dietary interventions and hepatic overexpression in mice. Results: Here we present the human hepatic microRNA transcriptome of type 2 diabetes in liver biopsies and use a novel seed prediction tool to robustly identify microRNA target genes, which were then validated in a unique cohort of 85 human livers. Subsequent mouse studies identified a distinct signature of T2D-associated miRNAs, partly conserved in both species. Of those, human-murine miR-182-5p was the most associated to whole-body glucose homeostasis and hepatic lipid metabolism. Its target gene LRP6 was consistently lower expressed in livers of obese T2D humans and mice as well as under conditions of miR-182-5p overexpression. Weight loss in obese mice decreased hepatic miR-182-5p and restored Lrp6 expression and other miR-182-5p target genes. Hepatic overexpression of miR-182-5p in mice rapidly decreased LRP6 protein levels and increased liver triglycerides and fasting insulin under obesogenic conditions after only seven days. Conclusion: By mapping the hepatic miRNA-transcriptome of type 2 diabetic obese subjects, validating conserved miRNAs in diet-induced mice, and establishing a novel miRNA prediction tool, we provide a robust and unique resource that will pave the way for future studies in the field. As proof of concept, we revealed that the repression of LRP6 by miR-182-5p, which promotes lipogenesis and impairs glucose homeostasis, provides a novel mechanistic link between T2D and non-alcoholic fatty liver disease, and demonstrate in vivo that miR-182-5p can serve as a future drug target for the treatment of obesity-driven hepatic steatosis.