By changing the stoichiometric oxidant and modifying the indole N-substituent in palladium-catalyzed oxidative arene cross-coupling reactions, both C2 and C3 oxidative indole arylation can be achieved in high yield. High regioselectivity can also be achieved with the benzene component, and the use of this methodology with pyrrole substrates is illustrated. A mechanistic hypothesis for the change in C2/C3 selectivity is advanced.

Palladium-catalyzed direct arylation reactions are described with a broad range of azine and azole N-oxides. In addition to aspects of functional group compatibility, issues of regioselectivity have been explored when nonsymmetrical azine N-oxides are used. In these cases, both the choice of ligand and the nature of the azine substituents play important roles in determining the regioisomeric distribution. When azole N-oxides are employed, preferential reaction is observed for arylation at C2 which occurs under very mild conditions. Subsequent reactions are observed to occur at C5 followed by arylation at C4. The potential utility of this methodology is illustrated by its use in the synthesis of a potent sodium channel inhibitor 1 and a Tie2 Tyrosine Kinase inhibitor 2.

Significance The TRPA1 channel functions as an irritant sensor and is a therapeutic target for treating pain, itch, and respiratory diseases. TRPA1 can be activated by electrophilic compounds via covalent modification or activated by noncovalent agonists via ligand binding. However, how covalent modification leads to channel opening and, importantly, how noncovalent binding activates TRPA1 are not well-understood. Here we identified a group of noncovalent agonists and used them to explore TRPA1 gating through iterative functional analyses, molecular modeling, and structure–activity relationship studies. We show that TRPA1 possesses an evolutionarily conserved ligand binding site common to other TRP channels. The combination of computational modeling and experimental structure–activity data lays the foundations for rational drug design.

Summary Proximity-inducing compounds that modulate target protein homeostasis are an emerging therapeutic strategy [1]. While the inherent complexity of these bifunctional compounds poses challenges for rational design and bioavailability, their composition also provides opportunities to co-opt specific cellular proteins to maximize therapeutic impact. Here, we systematically evaluate the cellular efficacy, biophysical mechanisms, and therapeutic benefits of a series of bifunctional degrader compounds, that are all engineered with the Estrogen Receptor-alpha (ERα)-inhibitor endoxifen linked to different bioactive ubiquitin ligase ligands. Bifunctional ERα degraders that incorporate CRL4-CRBN-binding ligands promoted the most potent ERα degradation, whereas those incorporating either CRL2-VHL- or IAP-binding ligands maximized the depth of ERα degradation. Notably, ERα degraders containing pan-IAP antagonist ligands significantly decreased the proliferation of ERα-dependent cells relative to clinical-stage ERα-degraders, including the SERDs fulvestrant and GDC-9545 and the bifunctional degrader ARV-471. Mechanistic studies revealed that pan-IAP antagonist-based ERα degraders uniquely promote TNFα-dependent cell death, unlike the clinical-stage comparators. Remarkably, the pan-IAP antagonist-ERα-degraders co-opt distinct effector ligases to achieve dual therapeutic effects: they harness XIAP within tumor cells to promote ERα degradation, and activate cIAP1/2 within tumor and immune cells to induce TNFα that drives tumor cell death. Our studies demonstrate a broader concept that co-opting the discrete functions of a selected set of cellular effectors, while simultaneously modulating therapeutic target protein homeostasis, are dual strategies that can be leveraged to maximize the efficacy of induced proximity therapeutics.

The Hippo pathway is among the most frequently altered key signaling pathways in cancer. TEAD1-4 are essential transcription factors and key downstream effectors in the Hippo pathway. Here we identified RNF146 as a ubiquitin ligase (E3) that can catalyze TEAD ubiquitination and negatively regulate their function in cells. We show that this ubiquitin of TEADs is governed by their PARylation state and validated the genetic interaction between RNF146 and the Hippo pathway in cancer cell lines and the model organism Drosophila melanogaster. Furthermore, we demonstrate that pharmacologically induced ubiquitination of TEADs by heterobifunctional chemical inducers of protein degradation (CIDE) molecules can promote potent pan-TEAD degradation. These TEAD-CIDEs can effectively suppress activation of TEAD target genes in a dose-dependent manner and exhibited significant anti-proliferative effects in Hippo-dependent tumor cells, thus phenocopy the effect of genetic ablation of TEAD protein. Collectively, this study demonstrates a post-translational mechanism of TEAD protein regulation and provides a proof-of-concept demonstration that pharmacological induced TEAD ubiquitination could be an effective therapeutic strategy to target Hippo-driven cancers.

Abstract Targeted protein degradation (TPD) has emerged as an important strategy to target disease-relevant proteins that were previously considered difficult to drug or even undruggable. Cereblon (CRBN) plays an outsized role in TPD as a preferred degradation-inducing effector protein for several reasons, including its anticipated broad protein substrate scope and its ligandability with drug-like small molecules. Notably, CRBN-based molecular glue degraders (MGDs) and proteolysis targeting chimeras (PROTACs) have shown success in clinical trials and, in some cases, as approved drugs. Thus, the interest in CRBN ligands within the pharmaceutical industry and academia has increased dramatically in recent years, highlighting the need for robust synthetic approaches towards them. This short review summarizes tactics and strategies to synthesize CRBN ligands, including the most recent developments in the field. Particular emphasis is put on the construction and direct functionalization of key CRBN binding motifs such as glutarimides and dihydrouracils. 1 Introduction 2 Cereblon Ligands with Glutarimide Binding Motif 3 Cereblon Ligands with Dihydrouracil Binding Motif 4 Cereblon Ligands with Other Binding Motifs 5 Conclusions and Outlook

Incorporation of C(sp