Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
JR
Joseph Rower
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Synaptic Plasticity and Neurological Disorders
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(83% Open Access)
Cited by:
289
h-index:
20
/
i10-index:
33
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Tenofovir, Emtricitabine, and Tenofovir Diphosphate in Dried Blood Spots for Determining Recent and Cumulative Drug Exposure

José Castillo‐Mancilla et al.Aug 31, 2012
Tenofovir (TFV) disoproxil fumarate (TDF)±emtricitabine (FTC) are widely used for HIV treatment and chemoprophylaxis, but variable adherence may lead to suboptimal responses. Methods that quantify adherence would allow for interventions to improve treatment and prevention outcomes. Our objective was to characterize the pharmacokinetics of TFV-diphosphate (TFV-DP) and FTC-triphosphate (FTC-TP) in red blood cells (RBCs) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs); to extend the RBC analysis to dried blood spots (DBSs); and to model how RBC/DBS monitoring could inform recent and cumulative drug exposure/adherence. Blood samples were collected from 17 HIV-negative adults at 5 visits over a 30-day pharmacokinetics study of daily oral TDF/FTC. Dosing was discontinued on day 30 and blood was collected on days 35, 45, and 60 during the washout period. Plasma/RBCs/PBMCs/DBSs were all quantified by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. DBSs were paired with RBCs and plasma for comparisons. The median (interquartile range) RBC TFV-DP half-life was 17.1 (15.7–20.2) versus 4.2 (3.7–5.2) days in PBMCs. At steady state, TFV-DP was 130 fmol/106 RBCs versus 98 fmol/106 PBMCs. FTC-TP was not quantifiable in most RBC samples. TFV-DP in RBCs versus DBSs yielded an r2=0.83. TFV-DP in DBSs was stable at −20°C. Simulations of TFV-DP in RBCs/DBSs, when dosed from one to seven times per week, demonstrated that each dose per week resulted in an average change of approximately 19 fmol/106 RBCs and 230 fmol/punch. TFV and FTC in plasma versus DBSs was defined by y=1.4x; r2=0.96 and y=0.8x; r2=0.99, respectively. We conclude that DBSs offer a convenient measure of recent (TFV/FTC) and cumulative (TFV-DP in RBCs) drug exposure with potential application to adherence monitoring.
0

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Intravenous Magnesium Sulfate in Pediatric Acute Asthma Exacerbations

Joseph Rower et al.Jan 7, 2025
Abstract Pediatric asthma exacerbations represent a significant cause of emergency department use and hospitalizations. Despite available treatment options, many children's exacerbations are refractory to standard therapies and require adjunct treatments. The Intravenous Magnesium: Prompt use for Asthma in Children Treated in the Emergency Department study investigated the pharmacology of intravenous magnesium sulfate (IVMg) in treating pediatric asthma exacerbations. Specifically, the objectives of the study included (1) externally validating a previously published population pharmacokinetic model and (2) linking serum magnesium concentrations with outcomes including asthma severity score (efficacy) and hypotension (safety). Data were obtained from 49 children prospectively treated with IVMg (placebo, 50 or 75 mg/kg) after presenting to the pediatric emergency department with an acute asthma exacerbation. Reductions in Pediatric Respiratory Assessment Measure scores were associated with both total and ionized serum magnesium area under the concentration–time curve (AUC 0–2 h ). Despite frequent study‐specific blood pressure monitoring, hypotension was uncommon in IVMg‐treated participants (n = 2/31), and no concentration dependence was observed. The findings signal that IVMg may be an efficacious and safe option for treating moderate–severe pediatric acute asthma exacerbations in the ED. Importantly, this study is the first to suggest a serum exposure target (total serum magnesium AUC 0–2 h >63.1 mg h/L) reflective of effective IVMg dosing in pediatric acute asthma. While further study in a larger clinical trial is needed to refine and validate this exposure target, these findings support the continued study of IVMg therapy as an adjunct therapeutic option in the setting of pediatric asthma exacerbations.
0

Development of a preclinical screening platform for clinically relevant therapy of Dravet syndrome

Jeffrey Mensah et al.Aug 16, 2024
Abstract Background Patients with drug-resistant epilepsy, including Dravet syndrome (DS), are frequently prescribed multiple antiseizure medications (ASMs). Nevertheless, people with DS often have inadequate seizure control, and there is an ongoing unmet clinical need to identify novel therapeutics. As a proof-of-principle study to further validate and characterize the Scn1a A1783V/WT mouse model and identify a drug screening paradigm with face, construct, and predictive value, we assessed the efficacy of subchronic administration of stiripentol add-on to clobazam and valproic acid at clinically relevant doses using the Scn1a A1783V/WT mouse model. Methods We evaluated the efficacy of STP add-on to CLB and VPA using hyperthermia-induced and video-EEG monitoring of spontaneous seizure tests following a 14-day treatment. VPA was delivered via osmotic minipump, while STP and CLB were administered via food pellets delivered through automatic feeders. Bioanalytical assays were performed to evaluate drug concentrations in plasma and brain using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Results STP, CLB, N-desmethylclobazam, and VPA all yielded plasma concentrations within the human therapeutic plasma concentrations range. STP added to CLB and VPA significantly elevated the seizing temperatures in the hyperthermia-induced seizure assay. CLB, VPA, and STP coadministration significantly reduced spontaneous seizure frequency compared to CLB and VPA combined. Significance This research lays the groundwork for exploring effective add-on compounds to CLB and VPA in treating DS. The study further highlights the utility of the Scn1a A1783V/WT mice in discovering therapies for DS-associated pharmacoresistant seizures. Key points Integrating pharmacokinetic studies to guide the selection of doses in preclinical studies to achieve target concentrations comparable to the human therapeutic range is crucial in successfully translating animal drug development studies to clinical use. STP add-on to CLB and VPA significantly reduced spontaneous seizure frequency in Scn1a A1783V/WT mice. A triple-drug polytherapy approach that mimics the clinical treatment paradigm will be an essential preclinical drug screening strategy for identifying novel investigational compounds for Dravet syndrome.
1

Utilizing an acute hyperthermia-induced seizure test and pharmacokinetic studies to establish optimal dosing regimens in a mouse model of Dravet syndrome

Jeffrey Mensah et al.Oct 4, 2023
Abstract Objective The current standard of care for Dravet Syndrome includes polytherapy after inadequate seizure control with one or more monotherapy approaches. Treatment guidelines are often based on expert opinions, and finding an optimal balance between seizure control and adverse drug effects can be challenging. This study utilizes efficacy and pharmacokinetic analysis of a second-line treatment regimen that combines clobazam and sodium valproate with an add-on drug as a proof-of-principle approach to establish an effective therapeutic regimen in a preclinical mouse model of Dravet Syndrome. Method We evaluated the efficacy of add-on therapies stiripentol, cannabidiol, lorcaserin, or fenfluramine to clobazam and sodium valproate against hyperthermia-induced seizures in Scn1a A1783V/WT mice. Clobazam, N-desmethyl clobazam (an active metabolite of clobazam), sodium valproate, stiripentol, and cannabidiol concentrations were quantified in plasma and brain using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the combinations deemed effective against hyperthermia-induced seizures. The concentration data were used to calculate pharmacokinetic parameters via non-compartmental analysis in Phoenix WinNonLin. Results Higher doses of stiripentol or cannabidiol, in combination with clobazam and sodium valproate, were effective against hyperthermia-induced seizures in Scn1a A1783V/WT mice. In Scn1a WT/WT mice, brain clobazam and N-desmethyl clobazam concentrations were higher in the triple-drug combinations than in the clobazam monotherapy. Stiripentol and cannabidiol brain concentrations were greater in the triple-drug therapy than when given alone. Interpretation A polypharmacy strategy may be a practical preclinical approach to identifying efficacious compounds for Dravet Syndrome. The drug-drug interactions between compounds used in this study may explain the potentiated efficacy of some combination therapies. Graphical Abstract Key findings The hyperthermia-induced seizure assay in Scn1a A1783V/WT mice can identify efficacious antiseizure medications. A triple-drug administration paradigm was designed that mimics clinical standards for add-on therapies in DS. Stiripentol and cannabidiol were effective against hyperthermia-induced seizures when co-administered with clobazam and sodium valproate. Potential drug-drug interactions between compounds may explain the potentiated antiseizure effect in triple-drug therapies. The triple-drug “add-on” therapy approach may be a valuable preclinical strategy for screening investigational compounds for DS, an assay offered at the ETSP.
0

Impact of CYP3A5 Polymorphisms on Pediatric Asthma Outcomes

Flory Nkoy et al.Jun 14, 2024
Genetic variation among inhaled corticosteroid (ICS)-metabolizing enzymes may affect asthma control, but evidence is limited. This study tested the hypothesis that single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) would affect asthma outcomes. Patients aged 2–18 years with persistent asthma were recruited to use the electronic AsthmaTracker (e-AT), a self-monitoring tool that records weekly asthma control, medication use, and asthma outcomes. A subset of patients provided saliva samples for SNP analysis and participated in a pharmacokinetic study. Multivariable regression analysis adjusted for age, sex, race, and ethnicity was used to evaluate the impact of CYP3A5 SNPs on asthma outcomes, including asthma control (measured using the asthma symptom tracker, a modified version of the asthma control test or ACT), exacerbations, and hospital admissions. Plasma corticosteroid and cortisol concentrations post-ICS dosing were also assayed using liquid chromatography–tandem mass spectrometry. Of the 751 patients using the e-AT, 166 (22.1%) provided saliva samples and 16 completed the PK study. The e-AT cohort was 65.1% male, and 89.6% White, 6.0% Native Hawaiian, 1.2% Black, 1.2% Native American, 1.8% of unknown race, and 15.7% Hispanic/Latino; the median age was 8.35 (IQR: 5.51–11.3) years. CYP3A5*3/*3 frequency was 75.8% in White subjects, 50% in Native Hawaiians and 76.9% in Hispanic/Latino subjects. Compared with CYP3A5*3/*3, the CYP3A5*1/*x genotype was associated with reduced weekly asthma control (OR: 0.98; 95% CI: 0.97–0.98; p < 0.001), increased exacerbations (OR: 6.43; 95% CI: 4.56–9.07; p < 0.001), and increased asthma hospitalizations (OR: 1.66; 95% CI: 1.43–1.93; p < 0.001); analysis of 3/*3, *1/*1 and *1/*3 separately showed an allelic copy effect. Finally, PK analysis post-ICS dosing suggested muted changes in cortisol concentrations for patients with the CYP3A5*3/*3 genotype, as opposed to an effect on ICS PK. Detection of CYP3A5*3/3, CYPA35*1/*3, and CYP3A5*1/*1 could impact inhaled steroid treatment strategies for asthma in the future.
0

Interaction of azithromycin and methylprednisolone with ex-vivo extracorporeal membrane oxygenation circuits (ECMO)

Andrew Chevalier et al.Nov 5, 2024
Background Azithromycin and methylprednisolone are two medications that are commonly used in patients who require ECMO support. Unfortunately, ECMO support can decrease drug concentrations through adsorption to circuit components. Such interactions have not been well described for either azithromycin or methylprednisolone. This study determined the extraction of these medications by ECMO circuits in an ex-vivo system. Methods Medications were administered to closed-loop, blood-primed ECMO circuits to attain target therapeutic concentrations. Drug concentration remaining in the circuit was measured over 6 h. The difference in medication recovery was compared between the ECMO circuits and controls using two-sample t-tests. Results Concentrations of azithromycin and methylprednisolone remained constant in control experiments over time, indicating medication stability in blood. There was no statistical difference in percent recovery after 6 h between control experiments and the ECMO circuits for either azithromycin ( p = .32) or methylprednisolone ( p = .17). Discussion Azithromycin and methylprednisolone did not significantly interact with ex-vivo ECMO circuits. While these studies do not account for all in-vivo pharmacokinetic changes that may occur as a result of ECMO and critical illness, they suggest that standard dosing may be adequate to achieve therapeutic concentrations of azithromycin and methylprednisolone.