An aspergilloma is a fungus ball caused by chronic infection of Aspergillus species in a pre-existing cavity, such as a destroyed lung or the sinuses. Patients with pulmonary aspergilloma are at risk of sudden life-threatening hemoptysis. Antifungal therapy is administered to aspergilloma patients who are ineligible for surgery, but its efficacy is limited. Understanding the pathophysiology of aspergilloma is crucial for developing further treatment strategies. The mechanism behind the long-term host response to aspergilloma is poorly understood. We created a novel mouse model to analyze the host response to aspergilloma by implanting a fungus ball of Aspergillus fumigatus into an air-filled subcutaneous cavity. Our findings indicate that a live fungus ball led to tissue invasion, even in immunized mice. When a fungus ball consisting of dead hyphae was implanted, it persisted for over three months and induced pathological findings simulating human aspergilloma, including an inflammatory cell infiltration into the fungus ball and angiogenesis in the cavity wall. Dead fungus ball induced Th1 and Th17 inflammatory cytokines and vascular endothelial growth factor. Neutrophils infiltrated the inside of the fungus ball immediately after implantation, and macrophages surrounded it after a one-week delay. The macrophages around the fungus ball were swollen with phagocytosed fragments of dead hyphae and transformed into foam cells containing fat droplets. We also confirmed in vitro that macrophages were damaged and transformed into foam cells by direct contact with dead hyphae. This model holds promise to provide new insights into the fungal-host interaction during aspergillomas.

Sake yeast strain Kyokai no. 7 (K7) and its Saccharomyces cerevisiae relatives carry a homozygous loss-of-function mutation in the RIM15 gene, which encodes a Greatwall-family protein kinase. Disruption of RIM15 in non-sake yeast strains leads to improved alcoholic fermentation, indicating that the defect in Rim15p is associated with the enhanced fermentation performance of sake yeast cells. In order to understand how Rim15p mediates fermentation control, we here focused on target-of-rapamycin protein kinase complex 1 (TORC1) and protein phosphatase 2A with the B55δ regulatory subunit (PP2AB55δ), complexes that are known to act upstream and downstream of Rim15p, respectively. Several lines of evidence, including our previous transcriptomic analysis data, suggested enhanced TORC1 signaling in sake yeast cells during sake fermentation. Fermentation tests of the TORC1-related mutants using a laboratory strain revealed that TORC1 signaling positively regulates the initial fermentation rate in a Rim15p-dependent manner. Deletion of the CDC55 gene encoding B55δ abolished the high fermentation performance of Rim15p-deficient laboratory yeast and sake yeast cells, indicating that PP2AB55δ mediates the fermentation control by TORC1 and Rim15p. The TORC1-Greatwall-PP2AB55δ pathway similarly affected the fermentation rate in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe, strongly suggested that the evolutionarily conserved pathway governs alcoholic fermentation in yeasts. It is likely that elevated PP2AB55δ activity accounts for the high fermentation performance of sake yeast cells. Heterozygous loss-of-function mutations in CDC55 found in K7-related sake strains may indicate that the Rim15p-deficient phenotypes are disadvantageous to cell survival.

[Background] McH-lpr/lpr-RA1 mice are a new strain of mice which spontaneously develop arthritis in the ankle, leading finally to ankylosis. There is no published data that drug treatment has been trialed on these mice. [Objectives] This study examined the effect of the mouse anti-IL-6 receptor antibody, MR16-1, for the treatment of ankylosis in McH-lpr/lpr-RA1 mice. [Methods] Male McH-lpr/lpr-RA1 mice were randomly divided into control and treatment groups. MR16-1 was administered from 10 weeks of age for the treatment group. Saline was applied for the control group. The drug was administered once a week, at an initial dose of 2 mg, then maintained at 0.5 mg once per week thereafter. The effects were evaluated by the histopathological synovitis score, in vivo imaging using indocyanine green liposomes, and analysis of the gene expression of inflammatory cytokines. [Results] Tissue analyses were carried out at 14, 17 and 20 weeks of age. The synovitis scores of treated groups were significantly lower compared with those of the control group at every age. The kappa coefficient was 0.77. However, progression of ankylosis persisted in the MR16-1 treated group. In vivo imaging using indocyanine green liposomes showed significant decreases in signal intensities of treated groups at week 14, but no significant differences were observed at week 18. Blood serum amyloid A levels in treated groups were significantly lower at 17 weeks of age. The gene expression levels of Tnf and Il17 were also significantly lower in MR16-1 treated groups. [Conclusions] Administration of the anti-IL-6 receptor antibody is effective for the treatment of synovitis and bone destruction of McH-lpr/lpr-RA1 mice. McH-lpr/lpr-RA1 mice may be a suitable experimental model for the development of new treatments for spondyloarthritis. IL6 signal blockade could contribute to the treatment of spondyloarthritis, and further studies should be carried out to confirm its potential in the prevention of deformity associated with ankylosis.

Summary Somatic cell reprogramming using the microRNAs miR200c, miR-302s, and miR-369s leads to increased expression of cyclin-dependent kinase inhibitors in human colorectal cancer (CRC) cells and suppressed tumor growth. Here, we investigated whether these microRNAs inhibit colorectal tumorigenesis in CPC;Apc mice, which are prone to colon and rectal polyps. Repeated administration of microRNAs inhibited polyp formation. Microarray analysis indicated that c-MAF, which reportedly shows oncogene-like behavior in multiple myeloma and T-cell lymphoma, decreased in tumor samples but increased in microRNA-treated normal mucosa. Immunohistochemistry identified downregulation of c-MAF as an early tumorigenesis event in CRC, with low c-MAF expression associated with poor prognosis. Of note, c-MAF expression and p53 protein levels were inversely correlated in CRC samples. c-MAF knockout led to enhanced tumor formation in azoxymethane/dextran sodium sulfate–treated mice, with activation of cancer-promoting genes. c-MAF may play a tumor-suppressive role in CRC development.