Consistent with their role in host defense, mature dendritic cells (DCs) from central lymphoid organs preferentially prime for T helper cell type 1 (Th1)-polarized immunity. However, the “default” T helper response at mucosal surfaces demonstrates Th2 polarity, which is reflected in the cytokine profiles of activated T cells from mucosal lymph nodes. This study on rat respiratory tract DCs (RTDCs) provides an explanation for this paradox. We demonstrate that freshly isolated RTDCs are functionally immature as defined in vitro, being surface major histocompatibility complex (MHC) II lo, endocytosishi, and mixed lymphocyte reactionlo, and these cells produce mRNA encoding interleukin (IL)-10. After ovalbumin (OVA)-pulsing and adoptive transfer, freshly isolated RTDCs preferentially stimulated Th2-dependent OVA-specific immunoglobulin (Ig)G1 responses, and antigen-stimulated splenocytes from recipient animals produced IL-4 in vitro. However, preculture with granulocyte/macrophage colony stimulating factor increased their in vivo IgG priming capacity by 2–3 logs, inducing production of both Th1- and Th2-dependent IgG subclasses and high levels of IFN-γ by antigen-stimulated splenocytes. Associated phenotypic changes included upregulation of surface MHC II and B7 expression and IL-12 p35 mRNA, and downregulation of endocytosis, MHC II processing– associated genes, and IL-10 mRNA expression. Full expression of IL-12 p40 required additional signals, such as tumor necrosis factor α or CD40 ligand. These results suggest that the observed Th2 polarity of the resting mucosal immune system may be an inherent property of the resident DC population, and furthermore that mobilization of Th1 immunity relies absolutely on the provision of appropriate microenvironmental costimuli.

Abstract We recently reported that the offspring of mice treated during pregnancy with the microbial-derived immunomodulator OM-85 manifest striking resistance postnatally to allergic airways inflammation, and localised the potential treatment target to the fetal cDC progenitor compartment which expands to increase the pool of precursors available at birth, enabling accelerated postnatal seeding of the lung mucosal cDC network required for establishment of immunological homeostasis in the airways. Here, we profile maternal OM-85 treatment-associated transcriptomic signatures in fetal bone marrow, and identify a series of immunometabolic pathways which provide essential metabolites for accelerated myelopoiesis, that are hallmarks of classical “immune training”. In addition, the cDC progenitor compartment displayed treatment-associated activation of the XBP1-ERN1 signalling axis which has previously been shown to be essential for tissue survival of cDC, particularly within the lung microenvironment. Our forerunner studies indicate uniquely rapid turnover of airway mucosal cDCs at baseline, with further large-scale upregulation of population dynamics during aeroallergen and/or pathogen challenge. XBP1-ERN1 signalling plays a key role in mitigation of ER stress-associated toxicity which frequently accompanies DC hyper-activation during intense immunoinflammatory responses, and we suggest that enhanced capacity for XBP1-ERN1-dependent cDC survival within the airway mucosal tissue microenvironment may be a crucial element of the OM-85-mediated transplacental “innate immune training” process which results in enhanced resistance to airway inflammatory disease during the high-risk early postnatal period.

Abstract Objectives Incomplete maturation of immune regulatory functions at birth are antecedent to the heightened risk for severe respiratory infections during infancy. Our forerunner animal model studies demonstrated that maternal treatment with the benign microbial-derived immune modulating agent OM-85 during pregnancy promotes accelerated maturation of immune regulatory networks in the developing fetal bone marrow. Here, we aimed to establish proof-of-concept that this would enhance resilience to severe early life respiratory viral infection during the neonatal period. Methods Pregnant BALB/c mice were treated orally with OM-85 during gestation and their offspring infected intranasally with a mouse-adapted rhinovirus (vMC 0 ) at postnatal day 2. We then assessed clinical course, lung viral titres and lung immune parameters to determine whether offspring from OM-85 treated mothers demonstrate enhanced immune protection against neonatal vMC 0 infection. Results Offspring from OM-85 treated mothers display enhanced capacity to clear an otherwise lethal respiratory viral infection during the neonatal period, with a concomitant reduction in the exaggerated nature of the ensuing immune response. These treatment effects were associated with accelerated postnatal myeloid cell seeding of neonatal lungs and enhanced expression of microbial sensing receptors in lung tissues, coupled in particular with enhanced capacity to rapidly expand and maintain networks of lung dendritic cells expressing function-associated markers crucial for maintenance of local immune homeostasis in the face of pathogen challenge. Conclusion Maternal OM-85 treatment may represent a novel therapeutic strategy to reduce the burden, and potential long-term sequlae, of severe neonatal respiratory viral infection by accelerating development of innate immune competence.

The bone marrow is a specialised niche responsible for the maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells during homeostasis and inflammation. Recent studies however have extended this essential role to the extramedullary and extravascular lung microenvironment. Here, we provide further evidence for a reservoir of hematopoietic stem and progenitor cells within the lung from embryonic day 18.5 until adulthood. These lung progenitors display distinct microenvironment-specific developmental kinetics compared to their bone marrow counterparts, exemplified by a rapid shift from a common myeloid to megakaryocyte-erythrocyte progenitor dominated niche with increasing age. In adult mice, Influenza A viral infection results in a transient reduction in multipotent progenitors within the lungs, with a parallel increase in downstream granulocyte-macrophage progenitors and dendritic cell populations associated with acute viral infections. Our findings suggest lung hematopoietic progenitors play a role in re-establishing immunological homeostasis in the respiratory mucosa, which may have significant clinical implications for maintaining pulmonary health following inflammatory perturbation.

Studies in European and US farming populations have documented major reductions in asthma prevalence in offspring of mothers exposed to microbial breakdown products present in farm dusts and unprocessed foods. This was associated with enhancement of innate immune competence in the offspring. We sought to (i) identify a safe therapeutic that would reproduce these immunomodulatory effects in a murine model, (ii) elucidate underlying mechanism(s)-of-action, and (iii) develop a scientific rationale for progressing this approach to human trials. We demonstrate in mice that maternal treatment during pregnancy with the microbial-derived immunomodulator OM85, which has been used clinically in adults and children in Europe for >30 years for bolstering resistance to infection-associated airways inflammation, markedly reduces the susceptibility of the offspring of treated mothers to development of experimental atopic asthma. We identify bone marrow precursors of the dendritic cell populations responsible for airway mucosal immune surveillance as the primary targets for the asthma-protective effects of maternal OM85 treatment in the offspring.