BACKGROUND. Reprogramming of host metabolism supports viral pathogenesis by fueling viral proliferation, by providing, for example, free amino acids and fatty acids as building blocks.

The SARS-CoV-2 beta coronavirus is the etiological driver of COVID-19 disease, which is primarily characterized by shortness of breath, persistent dry cough, and fever. Because they transport oxygen, red blood cells (RBCs) may play a role in the severity of hypoxemia in COVID-19 patients. The present study combines state-of-the-art metabolomics, proteomics, and lipidomics approaches to investigate the impact of COVID-19 on RBCs from 23 healthy subjects and 29 molecularly diagnosed COVID-19 patients. RBCs from COVID-19 patients had increased levels of glycolytic intermediates, accompanied by oxidation and fragmentation of ankyrin, spectrin beta, and the N-terminal cytosolic domain of band 3 (AE1). Significantly altered lipid metabolism was also observed, in particular, short- and medium-chain saturated fatty acids, acyl-carnitines, and sphingolipids. Nonetheless, there were no alterations of clinical hematological parameters, such as RBC count, hematocrit, or mean corpuscular hemoglobin concentration, with only minor increases in mean corpuscular volume. Taken together, these results suggest a significant impact of SARS-CoV-2 infection on RBC structural membrane homeostasis at the protein and lipid levels. Increases in RBC glycolytic metabolites are consistent with a theoretically improved capacity of hemoglobin to off-load oxygen as a function of allosteric modulation by high-energy phosphate compounds, perhaps to counteract COVID-19-induced hypoxia. Conversely, because the N-terminus of AE1 stabilizes deoxyhemoglobin and finely tunes oxygen off-loading and metabolic rewiring toward the hexose monophosphate shunt, RBCs from COVID-19 patients may be less capable of responding to environmental variations in hemoglobin oxygen saturation/oxidant stress when traveling from the lungs to peripheral capillaries and vice versa.

Numerous studies demonstrate that neuroinflammation is a key player in the progression of Alzheimer's disease (AD). Interleukin (IL)-1β is a main inducer of inflammation and therefore a prime target for therapeutic options. The inactive IL-1β precursor requires processing by the the nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome into a mature and active form. Studies have shown that IL-1β is up-regulated in brains of patients with AD, and that genetic inactivation of the NLRP3 inflammasome improves behavioral tests and synaptic plasticity phenotypes in a murine model of the disease. In the present study, we analyzed the effect of pharmacological inhibition of the NLRP3 inflammasome using dapansutrile (OLT1177), an oral NLRP3-specific inhibitor that is safe in humans. Six-month-old WT and APP/PS1 mice were fed with standard mouse chow or OLT1177-enriched chow for 3 mo. The Morris water maze test revealed an impaired learning and memory ability of 9-mo-old APP/PS1 mice (P = 0.001), which was completely rescued by OLT1177 fed to mice (P = 0.008 to untreated APP/PS1). Furthermore, our findings revealed that 3 mo of OLT1177 diet can rescue synaptic plasticity in this mouse model of AD (P = 0.007 to untreated APP/PS1). In addition, microglia were less activated (P = 0.07) and the number of plaques was reduced in the cortex (P = 0.03) following NLRP3 inhibition with OLT1177 administration. We also observed an OLT1177 dose-dependent normalization of plasma metabolic markers of AD to those of WT mice. This study suggests the therapeutic potential of treating neuroinflammation with an oral inhibitor of the NLRP3 inflammasome.

Introduction: Metabolomics studies of recreational and elite athletes have been so far limited to venipuncture-dependent blood sample collection in the setting of controlled training and medical facilities. However, limited to no information is currently available if findings in laboratory settings are translatable to real world scenario in elite competitions. Methods: To characterize molecular profiles of exertion in elite athletes during cycling, we performed metabolomics analyses on blood isolated from twenty-eight international-level elite World Tour professional male athletes from a Union Cycliste Internationale (UCI) World Team taken before and after a graded exercise test (GXT) to volitional exhaustion and before and after a long aerobic training session. Moreover, established signatures were then used to characterize the metabolic physiology of five of these cyclists that were selected to represent the same UCI World Team during a 7-stage elite World Tour race. Results: Using dried blood spot collection to circumvent logistical hurdles associated with field sampling, these studies defined metabolite signatures and fold change ranges of anaerobic or aerobic exertion in elite cyclists, respectively. Blood signatures derived in controlled settings enabled comparison with blood sampled during competition, thus providing insight into fatigue status of the cyclists during the course of the race. Collectively, these studies provide a unique view of alterations in the blood metabolome of elite athletes during competition and at the peak of their performance capabilities.

Lack of physical activity has been associated with multiple diseases including cardiovascular disease (CVD), cancer, Alzheimers disease (AD), type 2 diabetes (T2D), Parkinsons disease, depression, dementia and even cancer. Mitochondrial impairment or dysfunction is associated with lack of physical activity and considered to be involved in the pathogenesis of the most prevalent non-communicable diseases (NCDs) afflicting our societies such as T2D, CVD, metabolic syndrome, and even AD. To our knowledge, there is a scarcity of studies on the metabolic, mitochondrial and cellular characteristics of healthy sedentary individuals living without clinical symptoms. Hence, the main aim of our study herein was to characterize multiple metabolic, mitochondrial and cellular bioenergetic signatures in healthy sedentary individuals which could already be downregulated compared to moderately active individuals. Nineteen subjects, 9 sedentary (SED) and 10 moderately active (AC) volunteered for multiple assessments including muscle biopsies, in order to assess muscle metabolism, mitochondrial respiration and bioenergetics both at rest and during exercise. For our exercise studies, we performed graded exercise testing (GXT) to assess carbohydrate and fat oxidation capacity as well as lactate clearance capacity according to our previously developed methodology. Resting studies showed decreased mitochondrial respiration including decreases in complex I (-36%) and II (-28%) as well as total electron system capacity (-34%) and electron system capacity coupled to ATP production via ATP synthase (-30%). Regarding muscle carbohydrate metabolism, SED individuals showed a decrease in mitochondrial pyruvate oxidation (-37%) as well as reduced expression (-49%) of mitochondrial pyruvate carrier (MPC). Regarding fatty acid metabolism, SED showed decreased activity of carnitine palmitoyltransferase I (CPT1)(-51%) and CPT2 (-44%) as well as decreased mitochondrial fatty acid oxidation (-35%). Metabolomics analysis also confirmed downregulation of carbohydrate and fat metabolism. Partial Least-Squares Discriminant Analysis (PLS-DA) identified distinct metabolic phenotypes through intermediates of glycolysis and fatty acid oxidation. Further, we found significant differences in cardiolipin (CL) species expression between SED and AC groups, which, due to the important role of CL in mitochondrial structure, function, biogenesis and bioenergetics, deserves further attention. Exercise studies also showed significant differences in substrate utilization between groups where SED possessed a significantly lower fat oxidation capacity as well as lactate clearance capacity. The correlation of different bioenergetic parameters between resting and exercise conditions were robust, suggesting the possibility of performing cardiopulmonary exercise testing (CPET) as a non-invasive methodology to indirectly assess metabolic function in multiple populations. In summary, in our study herein, we show that healthy sedentary individuals already possess a significant decrease in cellular metabolism, mitochondrial respiration and bioenergetics compared to moderately active individuals both during resting and exercising conditions. Since large numbers of sedentary individuals evolve to develop cardiometabolic disease, a better understanding of decreased cellular bioenergetics and mitochondrial function is needed in order to improve both diagnosis and treatment of multiple metabolic diseases.

Obesity and its co-morbidities are a growing health epidemic. Interactions between genetic background and the environment and behavior (i.e. diet) greatly influence organismal energy balance. Previously, we described obesogenic mutations in the gene Split ends (Spen) in Drosophila melanogaster , and roles for Spen in fat storage and metabolic state. In Spen-deficient storage cells lipid catabolism is impaired, accompanied by a compensatory increase in glycolytic flux and protein catabolism. Here we investigate gene-diet interactions to determine if diets supplemented with specific macronutrients can rescue metabolic dysfunction in Spen-depleted animals. We show that a high-yeast diet partially rescues adiposity and developmental defects. High sugar partially improves developmental timing as well as adult longevity. Gene-diet interactions were heavily influenced by developmental-stage-specific organismal needs: extra yeast provides benefits early in development (larval stages) but becomes detrimental in adulthood. High sugar confers benefits at both larval and adult stages, with the caveat of increased adiposity. A high-fat diet is detrimental according to all tested criteria, regardless of genotype. WhereasSpen depletion influenced phenotypic responses to supplemented diets, diet was the dominant factor in directing the whole-organism steady-state metabolome. Obesity is a complex disease of genetic, environmental, and behavioral inputs. Our results show that diet customization can ameloriate metabolic dysfunction underpinned by a genetic factor.

Polycystic Kidney Disease (PKD) is a genetic disorder characterized by bilateral cyst formation. We showed that PKD cells and kidneys display metabolic alterations, including Warburg effect and glutaminolysis, sustained in vitro by the enzyme asparagine synthetase (ASNS). Here, we used antisense oligonucleotides (ASO) against Asns in orthologous and slowly progressive PKD murine models and show that treatment leads to a reduction of total kidney volume (measured by MRI) and a prominent rescue of renal function. Mechanistically, upregulation of an ATF4-ASNS axis in PKD is driven by the aminoacid response (AAR) branch of the integrated stress response (ISR). Metabolic profiling of PKD or control kidneys treated with Asns-ASO or Scr-ASO revealed major changes in the mutants, several of which are rescued by Asns silencing in vivo. Indeed, ASNS drives glutamine-dependent de novo pyrimidine synthesis and proliferation in cystic epithelia. Notably, while several metabolic pathways were completely corrected by Asns-ASO, glycolysis was only partially restored. Combining the glycolytic inhibitor 2DG with Asns-ASO further improved efficacy. Our studies identify a new therapeutic target and novel vulnerabilities in PKD.