Tau protein can transfer between neurons transneuronally and trans-synaptically, which is thought to explain the progressive spread of tauopathy observed in the brain of patients with Alzheimer's disease. Here we show that physiological tau released from donor cells can transfer to recipient cells via the medium, suggesting that at least one mechanism by which tau can transfer is via the extracellular space. Neuronal activity has been shown to regulate tau secretion, but its effect on tau pathology is unknown. Using optogenetic and chemogenetic approaches, we found that increased neuronal activity stimulates the release of tau in vitro and enhances tau pathology in vivo. These data have implications for disease pathogenesis and therapeutic strategies for Alzheimer's disease and other tauopathies.

Abstract The peripheral nervous system responds to a wide variety of sensory stimuli, a process that requires great neuronal diversity. These diverse peripheral sensory neurons are closely associated with glial cells that originate from the neural crest (NC). However, the molecular nature and origins of diversity among peripheral glia is not understood. Here we used single cell RNA sequencing to profile and compare developing and mature glia from somatosensory lumbar dorsal root ganglia (DRG) and auditory spiral ganglia (SG). We found that the glial precursors (GPs) differ in their transcriptional profile and prevalence in these two systems. Despite their unique features, somatosensory and auditory GPs undergo convergent differentiation to generate myelinating and non-myelinating Schwann cells that are molecularly uniform. By contrast, although satellite glia surround the neuronal cell bodies in both ganglia, we found that those in the SG express multiple myelination-associated genes, while DRG satellite cells express components that suppress myelination. Lastly, we identified a set of glial signature genes that are also expressed by placode-derived supporting cells, providing new insights into commonalities among glia across the nervous system. This comprehensive survey of gene expression in peripheral glia constitutes a valuable resource for understanding how glia acquire specialized functions and how their roles differ across sensory modalities.

Diverse types of synapses transmit the vast information encoded in the nervous system. Even neurons of the same type can exhibit synaptic heterogeneity that alters circuit output. For instance, in the auditory system, each inner hair cell (IHC) signals to multiple Type I spiral ganglion neurons (SGNs) via glutamatergic synapses with heterogeneous properties, thereby communicating information about the frequency, timing, and intensity of the sounds we hear. Type I SGNs fall into three molecularly distinct subtypes (Ia, Ib and Ic) that make synapses with predictable differences in the position and volume of the glutamate receptor puncta, as well as the size of the apposing pre-synaptic ribbon in the IHC. To define the intrinsic mechanisms that determine subtype-appropriate synaptic properties, we investigated Maf family transcription factors, which play known roles in synapse development. Loss of c-Maf or Mafb from SGNs led to opposing effects on synaptic morphology and auditory responses, whereas loss of both c-Maf and Mafb led to formation of dysmorphic synapses and abnormal auditory responses. Further, although c-Maf and Mafb are both expressed in all SGNs, their levels differ across SGN subtypes. Single-cell RNA sequencing of single mutant SGNs revealed that c-Maf and Mafb have both shared and unique effects on subtype-specific programs of gene expression, including molecules associated with synaptic function and neuronal excitability. Double mutant SGNs, on the other hand, failed to diversify and showed dramatic changes in gene expression that included genes not changed in either single mutant. Together, these findings suggest that a combinatorial code of c-Maf and Mafb acts across SGN subtypes to establish synaptic heterogeneity that is critical for normal hearing function.