Abstract Astrocytes are abundant cells in the central nervous system that provide trophic support for neurons and clear detrimental factors, such as Aβ oligomers (AβOs). However, in the brains of Alzheimer’s disease (AD) patients, astrocytes lose these physiological functions. Here, we genetically engineered astrocytes with an anti-AβO chimeric antigen receptor (CAR), constructed by replacing the antigen-binding domain of MerTK with an AβO-specific single-chain variable fragment, to direct their phagocytic activity against AβOs. CAR-engineered astrocytes (CAR-As) showed significantly enhanced phagocytosis of AβOs due to effective activation of Rac1, Cdc42 and RhoA and markedly decreased release of pro-inflammatory cytokines due to inhibition of the NF-κB and cytokine receptor signalling pathways. Consistently, in situ CAR-As markedly ameliorated the cognitive deficits of APP/PS1 transgenic mice possibly by clearing AβOs and creating a non-inflammatory microenvironment for neuronal survival and the restoration of microglia to a healthy phenotype. Our present study is the first to introduce a CAR-A-based therapy, validate its feasibility and effectiveness, and highlight its potential application for the treatment of AD and other brain disorders.

ADHD and anxiety disorders often co-occur, sharing symptoms and dysfunctions, yet the underlying mechanisms remain elusive.

Background: Given the struggle in the field of psychiatry to realize the precise diagnosis and treatment, it is in an urgent need to redefine psychiatric disorders based on objective biomarkers. The results generated from large psychiatric genomic consortia show us some new vantage points to understand the pathophysiology of psychiatric disorders. Nevertheless, how to relate these captured signals to the more refined disease dimensions has yet to be established. Methods: We chose a top-down, cross-disorder approach by using the summary statistics of GWAS from large psychiatric genomic consortia to build a genomic structural equation model (SEM) for SCZ, BD and MDD to detect their common factor (CF), and to map a potential causal core gene for the CF, followed by the transcriptional prediction of the identified causal gene in our sample and the discovery of new biotypes based on the prediction pattern of the causal gene in the brain. We then characterized the biotypes in the context of their demographic features, cognitive functions and neuroimaging traits. Outcomes: A common factor emerged from a well-fitting genomic SEM of SCZ, BD and MDD (loading 0.42, 0.35 and 0.09 for SCZ, BD and MDD, respectively). One genomic region in chromosome 6 was implicated in the genetic make-up of the common factor, with fine-mapping analysis marking ZNF391 as a potential causal core gene (posterior possibility = 0.96). Gene expression inference analysis identified eight brain regions showing different expression levels of ZNF391 between patients and controls, with three biotypes arising from clustering patients based on their expression pattern of ZNF391 in the brain. The three biotypes performed significantly differently in working memory (PDMS\_TC = 0.015, PDMS\_TC\_A = 0.0318, PDMS\_t0D = 0.015) and demonstrated different gray matter volumes in right inferior frontal orbital gyrus (RIFOG) in the same order as working memory (biotype 3 > biotype 2 > biotype 1, PRIFOG = 0.0027). Using ZNF391 as instrumental variable (IV), a partial casual path could be linked from RIFOG to working memory (𝛃RIFOG->DMS_TC0D = 4.95, P = 0.0056; 𝛃 RIFOG->DMS_TC = 2.53, P = 0.059; 𝛃RIFOG->DMS\_TC\_A = 2.57, P = 0.056). Interpretation: The general predisposition to several psychiatric disorders may be influenced by variations of ZNF391 , through its effects on right inferior frontal orbital gyrus and working memory. This illustrates the potential of a trans-diagnostic, top-down approach in understanding the commonality of psychiatric disorders.

Background: Schizophrenia is a complex mental disorder with recent evidence suggesting a critical immune component underpinning its pathophysiology. Two-sample Mendelian randomization (MR) provided an opportunity to probe the immune changes in schizophrenia by harnessing the increasing availability of summary-level data from large GWAS consortia. Objective: To map the extensive immune response of schizophrenia in terms of cytokines/chemokines and to explore the effect of cytokines induced by schizophrenia (SCZ-induced cytokines) on the brain structure and function. Sources and methods: Using the summary-level data generated from GWAS of schizophrenia, cytokines in the peripheral blood and imaging-derived phenotypes (IDPs), we performed two rounds of two-sample MR analysis; the identified cytokines from first round of analysis (schizophrenia => cytokines) were modeled for its underlying structure and subsequent clustering analysis further grouped SCZ-induced cytokines based on their genetic similarities. The multi-phenotype summary statistics of each cytokine module were then used as instrumental variables (IVs) for the second round of MR analysis to detect their effect on brain structure and function. Results: The first round of MR analysis identified nine cytokines, the highlight of which includes IL18 (OR = 1.292, P = 8.37 × 10-42) and TNFa (OR = 0.721, P = × 10-6), to be causally associated with schizophrenia. These SCZ-induced cytokines could be clustered into three modules. The second round of MR analysis (cytokine module => IDPs) indicated that module B (SCGFb-IP10-CTACK-IL6) significantly increased the level of IDPs including IDP\_T1\_SIENAX\_peripheral\_grey\_normalised\_volume (β = 0.0453, P = 4.397827 × 10-10), IDP\_dMRI\_TBSS\_MD\_Posterior\_corona\_radiata_R (β = 0.0584, P = 8.886131 × 10-16) and IDP\_dMRI\_TBSS\_MD\_Cingulum\_hippocampus\_R (β = 0.0563, P = 9.807127 × 10-15), with module C (IL18-GROa-TNFa) increasing the level of IDP\_dMRI\_TBSS\_L2\_Posterior\_thalamic\_radiation_R (β = 0.0341, P = 2.666627 × 10-6). Conclusion: Our study, for the first time, mapped the causal link from schizophrenia to the comprehensive immune responses, and the findings suggest immune networks play a role in pathophysiology of schizophrenia by mediating the deviations of total gray matter volume and white matter fibers possibly in the mesolimbic system.