Myeloid cells are abundant and plastic immune cell subsets in the liver, to which pro-tumorigenic, inflammatory and immunosuppressive roles have been assigned in the course of tumorigenesis. Yet several aspects underlying their dynamic alterations in hepatocellular carcinoma (HCC) progression remain elusive, including the impact of distinct genetic mutations in shaping a cancer-permissive tumor microenvironment (TME). Here, in newly generated, clinically-relevant somatic female HCC mouse models, we identify cancer genetics' specific and stage-dependent alterations of the liver TME associated with distinct histopathological and malignant HCC features. Mitogen-activated protein kinase (MAPK)-activated, NrasG12D-driven tumors exhibit a mixed phenotype of prominent inflammation and immunosuppression in a T cell-excluded TME. Mechanistically, we report a NrasG12D cancer cell-driven, MEK-ERK1/2-SP1-dependent GM-CSF secretion enabling the accumulation of immunosuppressive and proinflammatory monocyte-derived Ly6Clow cells. GM-CSF blockade curbs the accumulation of these cells, reduces inflammation, induces cancer cell death and prolongs animal survival. Furthermore, GM-CSF neutralization synergizes with a vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor to restrain HCC outgrowth. These findings underscore the profound alterations of the myeloid TME consequential to MAPK pathway activation intensity and the potential of GM-CSF inhibition as a myeloid-centric therapy tailored to subsets of HCC patients.

Myeloid cells are abundant and plastic immune cell subsets in the liver, to which pro-tumorigenic, inflammatory and immunosuppressive roles have been assigned in the course of tumorigenesis. Yet several aspects underlying their dynamic alterations in hepatocellular carcinoma (HCC) progression remain elusive, including the impact of distinct genetic mutations in shaping a cancer-permissive tumor microenvironment (TME). Here, we generated somatic HCC mouse models bearing clinically-relevant oncogenic driver combinations and subsequent pathway activation that faithfully recapitulated different human HCC subclasses. We identified cancer genetics specific and stage-dependent alterations of the liver TME associated with distinct histopathological and malignant HCC features. These models ranged from T cell-rich, more indolent HCC to aggressive tumors exhibiting heightened myeloid cell infiltration. Interestingly, MAPK-activated, NrasG12D-driven tumors presented a mixed phenotype of prominent inflammation and immunosuppression in a T cell-excluded TME, contrasting with NrasG12V HCC, enriched in adaptive immune cells. Mechanistically, we identified a NrasG12D cancer cell-driven, MEK-ERK1/2-SP1-dependent GM-CSF secretion enabling the accumulation of immunosuppressive and proinflammatory monocyte-derived Ly6Clow cells. GM-CSF blockade curbed the accumulation of this myeloid cell subset, reduced inflammation, induced cancer cell death and prolonged animal survival. Furthermore, the anti-tumor effect of GM-CSF neutralization synergized with the clinically-approved inhibition of the vascular endothelial growth factor (VEGF) to inhibit HCC outgrowth. These findings underscore the striking alterations of the myeloid TME consequential to MAPK pathway activation intensity and the potential of GM-CSF inhibition as a myeloid-centric therapy tailored to subsets of HCC patients.

A major challenge in prevention and early treatment of organ fibrosis is the lack of valuable tools to assess the evolving profibrotic maladaptive repair after injury in vivo in a non-invasive way. Here, using acute kidney injury (AKI) as an example, we tested the utility of fibroblast activation protein (FAP) imaging for dynamic assessment of maladaptive repair after injury. The temporospatial pattern of kidney FAP expression after injury was first characterized. Single-cell RNA sequencing and immunostaining analysis of patient biopsies were combined to show that FAP was specifically upregulated in kidney fibroblasts after AKI and was associated with fibroblast activation and chronic kidney disease (CKD) progression. This was corroborated in AKI mouse models, where a sustained and exaggerated kidney FAP upregulation was coupled to persistent fibroblast activation and a fibrotic outcome, linking kidney FAP level to post-insult maladaptive repair. Furthermore, using positron emission tomography (PET)/CT scanning with FAP-inhibitor tracers ([

Abstract INTRODUCTION Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) and dementia disproportionately burden patients with chronic kidney disease (CKD). The association between CHIP and cognitive impairment in CKD patients is unknown. METHODS We conducted time‐to‐event analyses in up to 1452 older adults with CKD from the Chronic Renal Insufficiency Cohort who underwent CHIP gene sequencing. Cognition was assessed using four validated tests in up to 6 years mean follow‐up time. Incident cognitive impairment was defined as a test score one standard deviation below the baseline mean. RESULTS Compared to non‐carriers, CHIP carriers were markedly less likely to experience impairment in attention (adjusted hazard ratio [HR] [95% confidence interval {CI}] = 0.44 [0.26, 0.76], p = 0.003) and executive function (adjusted HR [95% CI] = 0.60 [0.37, 0.97], p = 0.04). There were no significant associations between CHIP and impairment in global cognition or verbal memory. DISCUSSION CHIP was associated with lower risks of impairment in attention and executive function among CKD patients. Highlights Our study is the first to examine the role of CHIP in cognitive decline in CKD. CHIP markedly decreased the risk of impairment in attention and executive function. CHIP was not associated with impairment in global cognition or verbal memory.