Anorexia and fasting are host adaptations to acute infection, and induce a metabolic switch towards ketogenesis and the production of ketone bodies, including β-hydroxybutyrate (BHB)1-6. However, whether ketogenesis metabolically influences the immune response in pulmonary infections remains unclear. Here we show that the production of BHB is impaired in individuals with SARS-CoV-2-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) but not in those with influenza-induced ARDS. We found that BHB promotes both the survival of and the production of interferon-γ by CD4+ T cells. Applying a metabolic-tracing analysis, we established that BHB provides an alternative carbon source to fuel oxidative phosphorylation (OXPHOS) and the production of bioenergetic amino acids and glutathione, which is important for maintaining the redox balance. T cells from patients with SARS-CoV-2-induced ARDS were exhausted and skewed towards glycolysis, but could be metabolically reprogrammed by BHB to perform OXPHOS, thereby increasing their functionality. Finally, we show in mice that a ketogenic diet and the delivery of BHB as a ketone ester drink restores CD4+ T cell metabolism and function in severe respiratory infections, ultimately reducing the mortality of mice infected with SARS-CoV-2. Altogether, our data reveal that BHB is an alternative source of carbon that promotes T cell responses in pulmonary viral infections, and highlight impaired ketogenesis as a potential confounding factor in severe COVID-19.

Abstract The high incidence of thrombotic events suggests a possible role of the contact system pathway in COVID-19 pathology. Here, we demonstrate altered levels of factor XII (FXII) and its activation products in two independent cohorts of critically ill COVID-19 patients in comparison to patients suffering from severe acute respiratory distress syndrome due to influenza virus (ARDS-influenza). Compatible with this data, we report rapid consumption of FXII in COVID-19, but not in ARDS-influenza, plasma. Interestingly, the kaolin clotting time was not prolonged in COVID-19 as compared to ARDS-influenza. Using confocal and electron microscopy, we show that increased FXII activation rate, in conjunction with elevated fibrinogen levels, triggers formation of fibrinolysis-resistant, compact clots with thin fibers and small pores in COVID-19. Accordingly, we observed clot lysis in 30% of COVID-19 patients and 84% of ARDS-influenza subjects. Analysis of lung tissue sections revealed wide-spread extra- and intra-vascular compact fibrin deposits in COVID-19. Together, our results indicate that elevated fibrinogen levels and increased FXII activation rate promote thrombosis and thrombolysis resistance via enhanced thrombus formation and stability in COVID-19.

Abstract Signaling via G protein-coupled receptors (GPCRs) can modulate levels of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and shape the functions of fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). We have identified Chemokine (C-X-C) Motif Ligand 6 (CXCL6) as a potential pro-fibrotic GPCR ligand. We tested the function of CXCL6 in ex vivo human donor and fibrotic lung fibroblasts and in an animal model of pulmonary fibrosis. We also measured levels of CXCL6 in the blood and bronchoalveolar lavage (BAL) of patients with IPF. CXCL6 decreased cAMP levels in a dose-dependent manner in Donor and IPF Fibroblasts. CXCL6 mRNA and protein were localized to epithelial cells. Administration of mCXCL5 (LIX, murine CXCL6 homologue) to mice increased collagen synthesis with and without bleomycin. CXCL6 increased Collagen I and α-SMA levels in Donor and IPF Fibroblasts. Silencing of CXCR1/2 as well as Reparixin, a CXCR1/2 inhibitor, blocked effects of CXCL6. Treprostinil blocked effects of CXCL6 only on levels of α-SMA but not on Collagen I. CXCL6 levels in the BAL of two separate cohorts of patients with IPF was associated with poor survival. We conclude that high CXCL6 drives fibroblast function and correlates with poor outcomes in IPF.

Abstract Purpose Biliary strictures are among the most common complications following liver transplantation (LT). If endoscopic retrograde cholangiography fails, percutaneous transhepatic biliary drainage (PTBD) may serve as an alternative approach. Description of clinical important short- and long-term outcomes as well as outcome prediction following PTBD after LT are scarce. Methods We analyzed outcomes of 56 liver-transplanted adults with biliary complications receiving a PTBD. We described the safety and longitudinal laboratory changes. We analyzed as endpoints, incidence of biliary complications, need for surgical biliary revision/re-LT and overall-survival at 12- and 60-months. We used simple comparison tests accordingly and performed competing risk analysis and multivariate competing risk regression as well as log-rank test and cox proportional hazard regression for further analysis. Results PTBD procedures had a high technical success rate (98%) and tolerable safety profile. Multiple laboratory indicators improved during follow-up (37 patients with complete biochemical follow-up). Incidence of subsequent biliary complications was highly dependent on the nature of present biliary strictures (Anastomotic stricture (AS): adjusted SHR: 0.26, 95% CI: 0.09–0.78, p = 0.016). Need for surgical biliary revision/re-LT remained below 15%. 12-month survival was significantly better, if drainage into the small intestine was achieved at first attempt compared to completely external drainage (internal: 92.9 vs. external: 67.9%, p = 0.018). Patients with AS had a numerically higher long-term-survival and higher C-reactive-protein (CRP) and lower body-mass-index (BMI) at baseline were significantly associated with inferior short- and long-term-survival. Conclusion PTBD for biliary complications following LT had a high technical success and a tolerable safety profile. Incidence of subsequent biliary complications was highly dependent on the nature of biliary strictures and increased mortality was found in patients with higher CRP, lower BMI and failure of initial PTBD internalization. Graphical abstract

Neutrophils are immune cells specialized in detecting and eliminating microbes through potent cytotoxic mechanisms. Most of the neutrophil antimicrobial proteins are stored in intracellular organelles called granules, which are rapidly mobilized to direct the neutrophil cytotoxic machinery against the microbe. However, it remains unclear how the cytotoxic mechanisms cooperate with each other to minimize self-damage and allow an efficient immune response. Here we show that after neutrophil activation, highly oxidative myeloperoxidase-derived hypohalous acids target the antimicrobial peptides alpha-defensin 1-3, leading to chlorination of tyrosine 21 and iodination of tyrosine 16. We observe alpha-defensin 1-3 halogenation in rat neutrophils, and notably, in sputum samples from Cystic Fibrosis patients as well as in Streptococcus pneumoniae bronchoalveolar lavage (BAL) and Staphylococcus aureus skin abscesses infected patients. Importantly, halogenated alpha-defensins are more efficient immunomodulators and anti-toxin mediators than the non-modified peptides, indicating that this rare post-translational modification is important for inflammation.

Histopathological characterization obtained by transjugular liver biopsy (TJLB) may theoretically contribute to clarification of the exact aetiology of acute liver failure (ALF). It's unclear whether the histopathological information from TJLB, due to the small specimen size, significantly contributes to diagnosing ALF causes, guiding therapy decisions, or predicting overall prognosis. This retrospective study aimed to analyse safety and clinical significance of TJLB in patients with ALF.